免疫抑制剂 汇总

1、免疫抑制剂的临床应用,韩利杰,目录,免疫抑制剂概述 他克莫司和环孢素A 糖皮质激素 吗替麦考酚酸酯 环磷酰胺 来氟米特,1950 1960 1970 1980 1990 2000,X线照射 抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗,环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素,环孢素,咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体,FK778 FTY720 CTLA-4-Ig,免疫抑制剂发展简史,移植物抗宿主病病理生理学,抗原识别 T细胞活化、 增殖分化 效应阶段,免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,糖皮质激素 CTLA-4-Fc 融合蛋白 紫外线,环孢素A FK506 糖皮质激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤 甲氨喋呤 咪唑立宾 霉酚酸酯 布喹那,环磷酰胺 X射线,抗原活化,IL-2 response,DNA synthase,Mitosis,抗体: TCR CD3/ CD4/8 CD45RB,抗IL-2R 细胞毒药物,IL-2R,Cytokine synthesis,免疫抑制剂,抗体类药物,T 细 胞,

2、免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点,IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化增殖是必需的。,常见免疫抑制剂简要分类 非生物制剂,1.免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性:MMF, Mizoribine, leflunomide 3.Natural Substance a)糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide),1.抗体类（针对B细胞、T细胞） a)多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD25单抗（巴利昔单抗） d)人源化: 抗- IL2R chain（CD25）单抗（达珠单抗），抗CD52抗体 （阿仑单抗） 2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类:CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 TNF受体抗体,生物制

3、剂,亲免素结合剂 （immunophilin binding agents）,概述,亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。 三种类型： 环孢亲和素环孢素A； FK结合蛋白FK506、西罗莫司/雷帕霉素； 微小菌素。,概述,环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌 (多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。 他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类 免疫抑制剂。 环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。 广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免 疫性疾病。,作用机制,*CsA结合亲环素，其中可溶性蛋白亲免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶点。 *FK506结合FK506结合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12） 为FK506在T细胞上的主要靶点。 *在细胞浆中形成高亲和力的复合体CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通过 抑制钙调磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎细胞因子 基因表达，Ca2+依赖的T细胞活化亦可被抑制。,Cn是T细胞信号通路中的关键分子。,CsA

4、与亲环素、FK506与FKBP结合形成复合物，在钙调素、钙调蛋白的作用下，抑制活化T细胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能进入细胞核，影响IL-2转录，减少IL-2产生。,作用机制,1.特异性地抑制辅助T淋巴细胞活性，但不抑制抑制性T 淋巴细胞的活性，并促进其增殖； 2.抑制B淋巴细胞的活性，减少抗体生成； 3.选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2、INF-，亦能抑制 单核巨噬细胞分泌IL-1。,作用机制,FK506 vs CsA,*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。 *CsA刺激TGF-的产生,FK506抑制TGF-的产生。 *FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。 *FK506具备拟激素效应，不仅可以使激素在较低剂量发挥其 作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。,药代动力学,吸收,脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，饮食降低生物利用度， 葡萄柚汁可增加CNI的吸收。 用药1-3小时血药浓度达峰值。,代谢,均由肝脏代谢（细胞色素P450-3A），90%经胆汁排泄， 仅6%/2%经肾脏排泄，其中0.1%/1%以原形排出。 肝功能不全者需调整剂量。,细胞

5、色素P450 3A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。 钙通道阻滞剂会增加血药浓度。 大环内酯类抗生素。,毒副作用,*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6的患者因此中断治疗； *神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍； *高血压：10的患者出现高血压； *高脂血症、高钾血症； *牙龈增生、多毛和痤疮；环孢素A *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害； *感染:增加细菌/真菌/病毒感染风险，尤其是巨细胞病毒； *肿瘤：发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加。,肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）血栓性微血管病 血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降 慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-表达有关。 FK506对TGF-的表达影响小，肾毒性相对小。,CsA与FK506的异同,CsA FK 免疫抑制作用： 抑制强度 IL2抑制作用 对CD4的作用 对CD8的作用 （naive） (primed) 对IL10的作用 - 副作用： 多毛、齿龈增生 高血压 肾毒性 高胆固醇血症 高血糖 神经系统 对TGF的作用: 提高TGF - 抑

6、制TGF受体 - ,西罗莫司,西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素IL-2、IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑制抗体的产生。 在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，生成FKBP-12免疫抑制复合物。此复合物与西罗莫司BA分子(mTOR，一种关键的调节激酶)结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中G1期向S期的发展。,糖皮质激素 （Glucocorticoid）,糖皮质激素的问世,Edward Calvin Kendall (1886-1972),Tadeus Reichstein (1897-1996),Philip Showalter Hench (1896-1965）,由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖,1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床,概 念,糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,结构及药理作用,糖皮质激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型 固醇结构，其代表是皮质醇。,影响物质代谢过程 抗炎、免疫抑制等,糖 抑制外周组织对葡萄糖的摄

7、取和利用，促进糖原异生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白质 抑制合成，促进分解 皮肤变薄，伤口不易愈合 肌肉质量减少，肌萎缩 骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,对代谢的影响,脂肪 促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “满月脸”、“水牛背” 水电解质 水、钠排泄减少 钾、钙排泄增多,对代谢的影响,抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少； 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生； 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少； 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用。,抗炎作用,T细胞 引起T细胞减少 T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡 抑制T细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达 抑制T细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用,B细胞 能抑制B细胞的增殖； 大剂量时抑制抗体的产

8、生、促进抗体降解； 对B细胞的作用相对较弱,糖皮质激素分类按照半衰期分为长效、中效、短效激素； （抗炎强度基本与半衰期正相关） 不同糖皮质激素免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性；,甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松可的松 11 2.2 1 0.6 0,抗炎与免疫抑制,Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro;1983; Langhoff,作用机制,小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节TNF、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA的转录和蛋白表达，起效较慢； 大剂量时，通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，发挥生化效应，起效快。, 糖皮质激素通过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点（糖皮质激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成各种蛋白质； 糖皮质激素-受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎症蛋白； 糖皮质激素-受体复合物不仅抑制靶基因的

9、激活，同时还影响转录后的细胞过程，包括RNA翻译、蛋白质合成及分泌。,药代动力学,正常人体每天皮质醇分泌量约20mg； 由下丘脑-垂体轴（HPA）促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有昼夜生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。,内源性糖皮质激素的昼夜节律,根据半衰期不同分成短效、中效和长效； 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松； 中效：生物半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙； 长效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮质激素种类,内源性,不同种类糖皮质激素的作用特点,氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙,地塞米松,用药方法,口服用药,泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）； 甲泼尼龙0.8mg/kg/d； 清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制； 逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。,静脉用药,严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收； 病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d 3天，必要时重复1-2个疗程。,副作用,环磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）,概述,环磷酰胺属于氮芥类烷化剂；,烷化剂是能向其他化学分子引进烷基的化合物。 烷基缺乏电子易与生物大分子中含有丰富电子的基团共价结合烷化反应。,结构式,氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthri

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