药物化学课件-甾体激素课件

1、甾体激素,第一课件网（ ）,甾体激素,甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。,发展历程,30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大 50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育 70年代，甾类药物全合成实现工业化,结构、立体化学和分类 甾类药物的命名 作用机理,学习内容,结构、立体化学和分类,基本结构：环戊烷并多氢菲,5 系 5 系,第一课件网（ ）,胆甾烷系，A、B环反式稠合,类甾烷系，A、B环顺式稠合,甾类药物的基本母核,甾体药物的分类 雄性激素 雌性激素 孕激素,性激素,盐皮质激素 糖皮质激素,肾上腺皮质激素,甾类药物的命名,指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数目 羟基、甲基、卤素作为取代基

2、，在指明位置的同时，必须指明 或 构型 如具有酯结构，一般以XX酸酯结束,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17 -二醇,孕甾-4-烯-3，20-二酮,6-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯,11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮,第一课件网（ ）,11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮,D-（-） 17乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮,16-甲基-11，17，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯,一、甾体雌激素（Estrogens）,雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。 主要用于闭经、卵巢功能不全、更年期综合症等。,发展,雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代

3、谢产物，三者的活性为100：10：3 雌二醇由睾酮芳构化得到,雌二醇,雌酚酮,雌三醇,雌二醇转化,雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。,雌性激素的结构改造,1、酯化(成为前药，长效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2、炔化和醚化（可以口服）,（炔雌醇）乙炔雌二醇,炔雌醚,二、非甾体雌激素及抗雌激素,非甾体雌激素主要有二苯乙烯类 抗雌激素主要有三苯乙烯类,雌二醇,己烯雌酚（反式）,己烯雌酚（顺式）,非甾雌激素（雌性激素的人工合成代用品）,雌性激素的构效关系,雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的,第一课件网（ ）,适应症 靶器官 氯米芬 不育症 卵巢 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺,雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼,具三苯乙烯结构的抗雌激素,三、 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）,发展,1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提取到的15mg化合物,1935年David从公牛睾丸中分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。,雄性激素主要是

4、在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的LH刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。 早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸素作为雄性激素替补治疗药物。 雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。,睾丸素口服不吸收，需制成丙酸酯后肌注给药。,睾丸酮的结构修饰,一、酯化,1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效,二、 17-烃基的引入 提高17-羟基的稳定性， 如甲基睾丸素（甲睾酮）可以口服,第一课件网（ ）,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾丸酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。,蛋白同化激素,5-H，17-甲基睾丸素类,羟甲烯龙（康复龙）M/A 10,司坦唑醇（康力龙）

5、M/A120,内酯龙 M/A13-14,19-去甲基睾丸素类,苯丙酸诺龙 M/A 10,诺乙雄龙,乙烯雌醇 M/A 15,甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性,雄性激素的构效关系,具有5-雄甾烷的基本母核，甾类骨架是必须的 17-羟基对雄性激素的活性是重要的,四、孕激素 （Progestins ）,孕激素是由黄体所分泌，又称黄体激素，天然黄体激素主要有黄体酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。 临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。孕激素也是女用避孕药物的主要成分。,黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。,妊娠素,有意思的是，在寻找口服孕激素的研究中，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，而是睾丸素的衍生物，即乙炔睾丸素（妊娠素或炔孕酮），它是在研究睾丸酮的17 -烷基衍生物时偶然发现的，没有料到，当17 引入炔基时，化合物失去雄激素活性而显示孕激素活性，且口服有效。,孕激素结构修饰以及构效关系,1、C17 -OH酯化（长效）,17 -乙酰氧基黄体酮 己酸孕酮 （注射给药，长效）,2、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）,醋酸甲羟孕酮

6、醋酸氯地孕酮,醋酸甲地孕酮,结构修饰的效应,孕激素的构效关系,4-烯-3-酮是必须基团 6位甲基、卤素取代或引入双键能增加孕激素活性 16位卤素或羟基取代有利于增加活性 17a-位羟基取代后酯化使药物口服有效 17位两个碳原子的链长是必须的，可是是乙酰基，也可以是乙炔基，甚至是乙基。 18位可以是甲基也可以是乙基 19位可以去角甲基,五、甾体避孕药,大多数的口服避孕药是孕激素和雌激素的复合物。,妊娠素,炔诺酮,避孕药物,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 主要用于妇女 临床上长期使用，安全、有效,第一课件网（ ）,六、抗孕激素（抗早孕药）,米非司酮（Ru-486）,20世纪80年代由法国罗氏公司开发,抗孕唑,七、 肾上腺皮质激素 （Adrenocorticoids）,概况和发展,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，肾上腺皮质是维持生命所必须的分泌器官，外层束状带，分泌醛固酮，中间为囊状带，分泌皮质醇，里层为网状带，分泌雄激素。 早在1937年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到47种甾类物质，其

7、中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松.,盐皮质激素,醛固酮,醛固酮（半缩醛式）,去氧皮质醇,为皮质激素中最重要的一类 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。,糖皮质激素,氢化可的松,可的松,化学结构改造,C-21酯衍生物（如：醋酸氢化可的松）,醋酸氢化泼尼松,A 环（1位双键引入）,6 -甲基氢化泼尼松,6 氟氢化可的松,B 环（C-6的修饰）,9 -氟氢化可的松,B 环（9位卤代，6，9位同时取代）,C环,C11-OH是必须的，,D环（C16 羟基化）,氟轻松,醋酸肤轻松 （醋酸曲安奈德）,布地缩松,该品局部抗炎活性是氢可的1000倍，可用于支气管哮喘治疗,地塞米松 倍他米松,D环（C16 甲基的引入）,氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠,其他,常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应,第一课件网（ ）,第六节 甾类药物的合成,甾类药物的获得： 动物脏器提取法-已成为历史 全合成法-仅限于个别化合物 常用方法： -仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17

8、步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法,甾类药物的合成,醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成,雄性激素的合成,雌激素合成,黄体酮的合成,氢化可的松的合成,醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮的合成,薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯,醋酸孕甾双烯醇酮,醋酸去氢表雄酮,Beckmann重排、水解,返回,1、水解 2、沃氏氧化,睾丸素,甲基睾丸素,丙酸睾丸素,1、格氏反应 2、水解,沃氏氧化,（少量）,丙酸酐/吡啶,雄性激素的合成,返回,雌激素合成,雌二醇,炔雌醇,返回,炔诺酮的合成,返回,黄体酮的合成,返回,氢化可的松的合成,沃氏氧化,梨头霉菌,返回,环氧化、开环过程：,雄激素拮抗剂,1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）,环丙孕酮,奥生多龙,2、雄激素生物合成抑制剂（通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源）,二甲去氢孕酮,非那利得（非那甾胺）,非那利得（非那甾胺）,17-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮,治疗前列腺增生药物,前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称50岁以上男性中发病率高，我国50岁以上男性患者可能超过5百万。 常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。 研究表明，随着年龄的增长， 5-还原酶的活性逐渐增加，这种酶可以使睾丸素转化为二氢睾丸素（DHT），后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。 非那甾胺（MERCK公司的“保列治”）通过选择性抑制5-还原酶成为新型的治疗前列腺增生药物。,第一课件网（ ）,

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