王洪海--溶栓的相关问题

1、静脉溶栓的相关问题,王洪海,急性缺血性脑卒中静脉溶栓约有20 年历史，但由于其适应证、禁忌证及并发症等因素，静脉溶栓率并不高。,一、溶栓治疗历史,1、溶栓治疗AIS始于50年代末期（最早在1958年）。 2、60至70年代初期广泛应用，药物系第一代，诊疗水平有限，病例选择困难，较多出血并发症。 3、70年代中后期几近被放弃。 4、80年代再度兴起：原因：CT、MRI的问世，新溶栓药的开发（rtPA），心梗溶栓成功的鼓舞。,一、溶栓治疗历史,美国：1995年美国国立神经病学与卒中研究（NINDS）rtPA研究组对624例发病3小时AIS患者进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验，结果显示，AIS溶栓治疗3个月后神经功能正常或接近正常者占50%，对照组28%，症状性脑出血6.40%，对照组0.60%，因此，1996年美国FDA批准用于AIS 3小时患者。,欧洲：1995-1998年 欧洲急性脑卒中研究协作组（ECASS）I期和期临床试验分别纳入620例和800例AIS患者。rtPA10mg/kg和0.9mg/kg，治疗时间窗均6h，结果：溶栓组与对照组患者发病3个月的神经功能比较：差异无统计学

2、意义（P=0.277） 2008年ECAS研究：rtPA0.9mg/kg，时间3-4.5h，病例821例。结果显示：溶栓组52.4%患者神经功能改善良好。对照组45.20%，差异具有统计学意义（P=0.04）。此结果：作为2009年卒中医疗领域的一个重要文件，被美AHA/ASA在stroke上做为正式的循证医学推荐（I级推荐，B级证据）。,一、溶栓治疗历史,一、溶栓治疗历史,中国：1996-2000年，中国国家“九五”攻关课题协作由北京医科大学第一医院神内负责。 第一阶段：开放试验的临床研究：96.11-98.6选入516例，全国15个研究中心共同协作完成，入选年龄35-80岁，发病时间为6 h以内，如为进展性卒中可放宽至12 h，uk150万u，结果发现，24h后神经功能就有明显改善，症状性脑出血率3.91%，死亡率1.9%。 第二阶段：1998.7-2000.12，收集病例511例，51个研究中心参与，随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，是目前我国最大规模的尿激酶溶栓试验。年龄35-75岁，发病时间6h以内。分三组：A组：uk150万u，症状性出血4.52%；B组：uk100万u，症

3、状性出血3.09%；C组：生理盐水，症状性出血2.03%。A、B组与C组比较神经功能的恢复有显著的统计学意义。,rt-PA 美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。 链激酶 高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。 尿激酶 只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA,NINDS(美国）,1995,2008,ECASS(欧洲),ECASS II(欧洲/大洋洲),ATLANTIS,2005,SITS-MOST(欧盟),2007,ECASS III,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国FDA批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲EMEA批准,STARS(美国),CASES(加拿大),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET,SITS-ISTR,r-tPA审批使用历史,IST-3,二、溶栓治疗的理论依据：缺血半暗带,1977年，Astrup等通过动物实验首

4、次提出缺血半暗带的概念。 1981年Astrup将缺血半暗带定义为：脑缺血坏死周围的脑组织，其血流灌注水平低于维持正常脑功能的血流水平，但高于引起脑组织形态结构发生改变的脑血流水平。,缺血半暗带,缺血半暗带,1 分钟,血管再通是指动脉闭塞处恢复血流。影像学上表现为原先局部闭塞的血管再次出现血流通过。 再灌注是指闭塞动脉远端血管床恢复血流。即处于缺血状态的组织部分或全部恢复血液供应。再灌注强调的是闭塞血管所支配的血管床或组织的血流恢复。避免坏死发生，从而改善临床结局。,溶栓治疗的手段血管再通 溶栓治疗的目的再灌注,再通再灌注,血管再通不一定伴随充分的血管再灌注或组织再灌注。如在大的闭塞性病变中，由于远端血管存在栓塞或微循环闭塞，再通后无组织再灌注，这种情况即为无复流现象。近段血管完全再通而远端组织灌注不良时特别容易发生脑出血。 缺乏血管再通也并不意味着无再灌注。如果有充分的侧支循环，则即使无再通，局部脑组织也有较好的血液灌注，不会有脑组织的损伤。,研究热点一组织窗代替时间窗,美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS） 3h 第一及第二次欧洲急性卒中协作组(ECASS-I、ECASS-)研

5、究 6h，虽未能证实 rt-PA的有效性，但提示在有经验的医疗中心进行的 6h 以内的静脉溶栓治疗获得了比较好的转归。 ECASS-研究 4.5h 我国，国家“九五”攻关课题协作组，6h （UK） 国家“十五”科研攻关课题组：椎-基底动脉系统血栓形成溶栓时间可适当延长到 24h。,研究热点一组织窗代替时间窗,越来越多相关研究的开展已证实，由于年龄、侧支循环、卒中类型、并发症等不同，个体间缺血半暗带的存在与大小也各不相同，一成不变的治疗时间窗目前并不能使更多的患者受益。 后循环对缺血再灌注的耐受性强（丘脑、脑干、小脑对缺血耐受性要好于大脑皮层）且后循环梗死预后较差,研究热点一组织窗代替时间窗,用多模式影像学技术使得时间窗延长成为可能。对超出3 h时间窗的患者应用CT灌注成像（CTPI）或磁共振灌注成像（PWI）的“错配模型”对患者进行选择。,研究热点一组织窗代替时间窗,多模式颅脑CT判断缺血半暗带的存在。 一是利用病灶中心CBF比值(即rCBF)判定。研究认为:rCBF为0.20是缺血脑组织存活的最低域值,当rCBF0.20时,脑组织出现梗死；rCBF在0. 20-0. 35之间,提示缺

6、血半暗带的存在。 另一方法是根据rCBF和rCBV不匹配来判断。当缺血的脑组织rCBF和rCBV均下降提示其为梗死区域；rCBF下降而rCBV正常或者轻度增加,则提示为缺血半暗带。 上述两种方法在判定超急性期脑梗死缺血半暗带时具有一致性,但rCBF与rCBV不匹配法具有更高的实用价值”。,研究热点一：组织窗代替时间窗,多模式颅脑MR判断缺血半暗带的存在。 一种方法是：通过表观弥散系数(ADC)值来判断：ADC值下降的程度与组织损伤程度相关，超早期脑梗死患者其病灶中心区域ADC值迅速下降，图像上表现为异常高信号；病灶周围区域ADC值轻度下降,即为缺血半暗带区域。 另一方法是DWI-PWI的不匹配的方法，是目前常用的临床诊断缺血半喑带的方法。二者不匹配的定义为(PWI-DWI) /DWI X100%20%。廖晓凌等发现“PWI-DWI的不匹配对诊断缺血半暗带的存在有较高的特异性,预测阳性率达92.9%。,研究热点一组织窗代替时间窗,DWI-PW联合评价超急性期脑梗死,有以下5种情况:PWI DWI 提示存在缺血半暗带，溶栓治疗可取得良效; PWI = DWI 提示脑血管闭塞后侧支循环差，形

7、成了不可逆梗死区; PWI DWI 时，提示梗死已达到最大范围，血管已部分再通; PWI 异常 DWI 正常者，提示血流已有障碍，但还没有下降到造成组织缺血性损伤的程度，常见于临床上的 TIA; PWI 正常 DWI 异常表明血管已经再通，但受损的组织尚未完全恢复。 Sorensen 等认为，如果后 4 种情况进行溶栓治疗，会增加患者颅内出血的风险，而不影响最终梗死区。这也解释了 CT 指导溶栓组患者的出血转化发生率明显高于多模式 MRI 指导溶栓患者组的原因,研究热点一组织窗代替时间窗,多模式影像学技术及新型溶栓药物的发展为延长静脉溶栓治疗时间窗提供了可能， 低温、神经保护剂等的利用也能帮助延长缺血半暗带神经元的存活，但是需要进一步研究。,研究热点之二为溶栓途径的选择,静脉溶栓 动脉溶栓 动静脉联合溶栓 动脉溶栓辅以机械性碎栓 溶栓联合血管内超声波治疗。 机械取栓、动静脉联合溶栓和口服抗凝剂的使用是否能改善超早期脑梗死患者的预后尚在研究之中。,研究热点之三为溶栓剂量的选择,rt-PA：指南规定0.9mg/Kg(最大剂量不超过90mg),首剂为10%，静脉推注，1分钟之内推完；剩佘剂量

8、微泵静脉推注,1小时内推完。溶栓后24h内不予使用抗凝药和抗血小板聚集药物,24h后复查头CT无出血者加用抗血小板药物。 既往曾有一项日本研究证实0.6 mg/kg rt-PA和0.9 mg/kg rt-PA同样有效。 国人研究发现溶栓剂量0.7 mg/kg与0.9 mg/kg疗效基本相同,对于部分高龄体弱的中国人，07 mg/kg可能更为安全经济。,研究热点之三为溶栓剂量的选择,文献报道尿激酶的安全用量从50万U到300万U不等。 多采用静脉溶栓组应用尿激酶100万U(体重50kg)溶于生理盐水100ml或150ml中,静脉滴注，半小时内滴完。,研究热点四：影响超早期脑梗死预后的因素的控制,时间窗 是否溶栓绝对禁忌症 脑缺血的靶血管情况（MRA） 核心坏死区范围大小（DWI） 濒死的组织大小（PWI/DWI/NIHSS） 侧枝循环情况 是否存在影响血管开通后的全身或局部风险 患者及家属的价值取向,影响溶栓后症状波动或加重的因素,研究热点四：影响超早期脑梗死预后的因素的控制,由于脑梗死的病因是多方面的,影响溶栓疗效和预后的因素较多。 国外在这方面的研究比较多,但并无一致性结论。 美国N

9、INDS试验结果显示：年龄与NIHSS评分交互作用,起病平均动脉压与年龄交互作用,糖尿病、CT出现低密度或占位效应与预后显著相关。 加拿大rtPA卒中疗效研究(CASES)认为良好转归预测因素包括起病NIHSS评分、年龄、起病时血糖水平和房颤。,研究热点之五为出血并发症的预测及预防,溶栓治疗的并发症有颅内出血、再闭塞及缺血再灌注损伤。 出血转化是缺血性脑卒中急性期常见的并发症和最危险的并发症，多发生在48 h以内。 脑梗死出血性转化（HT）分为出血性脑梗死和脑实质出血。 出血性脑梗死（HI）分为两个亚型：HI-1型：梗死边缘小的斑片状、点状出血；HI-2：梗死区内有融合成片状，但无占位效应的出血。 脑实质出血（PH）分为两个亚型：PH-1型：有血肿形成，占位效应轻，血肿面积小于梗死面积30%。PH-2型：血肿面积超过梗死面积30%,且有明显占位效应。 四型可以混合存在。,（1）年龄：每增加10岁，出血率提高1.3%，可能与老年患者的微血管病变，尤其是脑血管淀粉样变性有关。 （2）给药时间：严格在时间窗内应用t-PA的出血发生率低于10%。 （3）溶栓药的类型及剂量：剂量越大，越容易发生继发性脑出血。 （4）溶栓时合并用药：肝素抗凝治疗加重出血倾向，目前不推荐在溶栓治疗的24h内应用肝素和阿司匹林。 （5）CT早期梗死表现：早期CT异常与病情严重均为脑梗死溶栓治疗后果不良的相关因素。大面积梗死时，即使溶栓血管也难再通，并且会使致死性颅内出血增加。因此，对CT早期有梗死征象者不推荐溶栓治疗。,1、颅内出血的危险因素,研究热点之五为出血并发症的预测及预防,研究热点之五为出血并发症的预测及预防,1、颅内出血的危险因素 （6）脑梗死部位:对于颈内动脉闭塞尤其是其起始部或海绵窦段闭塞,由于引起的缺血程度重,Willis环参与的侧支循环差，即使完全再通预后一般不佳，且易发生大面积颅内出血而死亡，故不应作为溶栓治疗的适应症。 （7）脑梗死的严重程度：许多研究证实了脑梗死严重程度在溶栓相关性出血中的重要性。在NINDS实验中NIHSS评分20分的患者其出血的概率是NIHSS评分5分患者的11倍.故有学者认为NIHSS评分25分应作为溶栓

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