化学药物仿制药研究的基本原则课件

1、化学药物仿制药研究的基本原则 2014.12.13,已有国家标准药品 仿制药,从“已有国家标准药品”到“仿制药”-张哲峰.doc,主题内容：,一、新法规对仿制药提出的新要求 二、仿制药研究的基本原则 三、原料药制备工艺与结构确证研究 四、质量研究与质量标准的制订,新法规对仿制药提出的新要求,1）规范对被仿制药品的选择原则 2）增加批准前生产现场的检查 3）按照申报生产的要求提供申报资料 4）强调了对比研究 5）强化了工艺验证,（1）仿制药品的选择原则,第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报,已有国家标准的药品申请仿制药申请 对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品（国产、进口）； 范围：中药-9、化学药品-6、生物制品15； 目的：规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”,仿制药品的选择原则专注之一,已批准上市药品的国家(地区)以及上市的年代 -由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异; -早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足 , 特

2、别是在未实施GLP 、 GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;,专注之二: 支持国外上市药品的临床研究数据,需要进行全面的资料查询: -原创公司 -药理毒理研究资料 -药理作用机制研究资料 -该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论 注意: -个案报道 - 小样本量的临床观察 - 专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料,专注之三: 适应症问题,- 全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书; - 明确临床治疗地位 需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物; - 进行优势比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某个需求,明确研发的价值;,专注之四: 被仿产品的研发动态,随着临床用药时间的延长; 暴露人群的增加; 后续临床试验的进一步发展; 重点观察: -无明显疗效 -较大的毒性 -

3、撤市,调整审评审批策略- 一方面,建立优先审评领域,将审评审批力量重点倾斜,提高审评审批质量和效率;另一方面,通过开展上市价值评估和药物经济学评价,引导企业理性申报。 探索建立药品上市价值评估制度,对已有多家生产且不具备上市价值的品种,不予批准。,（2）增加批准前生产现场的检查,第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。 样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定,强调抽样的动态性 强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性 强化生产现场检查，其结果作为审评审批的重要依据,（3）按照申报生产的要求提供申报资料 申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。 保证大生产工艺与申报工艺一致。,原法规 批准生产 修改处方工艺 小试 中试 验证 大生产 新法规 完善处方工艺 批准生产 小试 中试 验证 大生产,（4）对比研究 张哲峰对比研究.doc 判断两者质量是否一致的方法之一。 “对比研究”不等同于“对比检验”；项

4、目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。,CDE: 仿制药药学对比研究用对照品 的选择原则,（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品； （2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。 （3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 （4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。,（5）工艺验证 张哲峰工艺研究与工艺验证.doc 资料8应包括工艺验证的资料。 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模 与生产现场检查一样，保证工艺的一致。,（1）安全有效与质量可控原则 （2）等同性原则 （3）仿品种而不是仿标准

5、原则,二、仿制药研究的基本原则,（1）安全有效与质量可控原则,与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。 质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。,在研究思路上，首先要求证仿制药与被仿制药在质量上的“一致性”或“等同性”，在此基础上再进行必要的安全性和有效性的研究和验证。 如果仿制药在原料药生产工艺、制剂的处方工艺等方面均与被仿制药一致、各项质量指标特别是有关产品安全性和有效性的质量指标均达到被仿制药的质量要求，可以认为仿制药与被仿制药“质量一致”。如果仿制药的原料药生产工艺、制剂处方工艺等与被仿制药不完全一致，但存在的差异仅可能导致药品质量无实质的改变，则可以认为仿制药与被仿制药“质量等同”,（2）等同性原则,仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性上与被仿制药一致，即仿制药的疗效与被仿制药相当、安全性不低于上市药品。不同生产单位实现这一目标的药学基础可能不同，即可能会采用不同的原料药生产工艺、制剂的处方工艺，这可能导致产品质量控制方法的不同。因此，在仿制药的研究中，不能机械地套用已有的国家标准，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在

6、仿制药的研制中，以仿制药与被仿制药安全性、有效性一致为目标，针对具体品种制定个性化注册标准。 国家药品标准中收载的上市药品的质量控制的项目、检测方法和限度等信息可以作为仿制药质量控制研究的基础。但是研究时应注意如下诸方面的问题，以根据仿制药自身特点有针对性地进行质量控制研究，必要时在现有的国家药品标准基础上自行拟定注册标准,（3）仿品种而不是仿标准原则,其一，仿制药和被仿制药在原料药的生产工艺、制剂的处方工艺等方面可能不完全一致，因此在质量控制的项目、检测方法和限度等方面，已有的国家药品标准可能不完全适用于所研制的产品。 其二，药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合。由于不同生产企业在药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，因此可能需要调整药品质量标准的项目设置、检测方法和限度等,仿品种不是仿标准.doc,其三，统一的国家药品标准，例如中国药典等，在检测项目等设置时主要是针对不同生产企业生产的同一品种质量控制的共性问题，难以兼顾各企业产品的个性。对于所仿制药中与安全性、有效性密切相关的个性化质量控制项目在国家药品标准中可能未做规定。 其四，我国目前有多种形式的国家药品标准，

7、其中一些陈旧的标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度不足、限度设置不当等问题。随着检测技术的发展，药品标准中的检测方法也需要更新。 需要注意“仿品种而不是仿标准”原则中对于国家药品标准的修订完善仅指改变质量控制方法，不能因此而根本改变产品质量，也不能引起药品有效性的改变或者导致新的安全性问题。,三、原料药制备工艺与结构确证研究,（一）原料药制备工艺研究,与上市原料药工艺完全一致 严格确认一致性 与技术转移类似 全面的对比分析 与上市原料药工艺不完全一致 质量不低于被仿制药 工艺的过程控制 质量对比分析杂质、物态、稳定性,需要关注的几个问题,工艺的选择 起始原料和试剂的选择 手性原料药的制备工艺 详细翔实的制备工艺资料 杂质分析,工艺选择,产品质量不低于被仿品 适应规模化生产的要求,起始原料、试剂的选择,起始原料的一般要求 有商业化来源（被广泛接受） API的关键结构组件（API药物活性成分） 化学名称、组成和结构明确 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格,如不能满足上述要求 详细说明制备工艺和质控方法 根据制备工艺

8、制定内控标准 固定制备工艺和商业来源 内控标准 名称、化学结构、理化性质、含量 鉴别 有关物质包括立体异构体 比旋度指标的局限性（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）,详细、翔实的制备工艺资料,一般要求 原料、试剂的来源和质量标准 工艺流程图 生产过程描述 过程控制方法 参考文献,工艺流程图,化学反应和分离纯化步骤 起始原料和关键中间体及副产物的化学结构 各步骤所用的溶剂、催化剂或其他助剂 各步骤的操作参数（温度、pH、压力等） 中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位） 各步骤的产率 ,生产过程描述 所有反应物的化学名称、结构式和用量 各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂 主要反应设备（关键设备的构造和材质） 关键工序和操作的详细说明 过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准） 各步反应或操作的产率 批量规模及用途 ,过程控制方法 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度） 环境控制（温度、湿度、清洁级别等） 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测） 关键中间体的检验,原料药杂质限度,原料药杂质研究,三个限度的含义 报告限度：超出此限度的杂质均应在检

9、测报告中报 告，并报告具体的检测数据。 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析， 确定其化学结构。 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制 订的限度高于此限度，则应有充分依据,原料药杂质研究思路 以BP标准中的检查方法及限度为参考依据 - 试制样品杂质检查结果符合BP标准要求，无超过鉴定限度的其他杂质达到了研究目标 - 若杂质谱与BP标准一致，但杂质量超过限度要求完善工艺（精制；优化工艺参数；控制起始原料质量） - 出现超过鉴定限度（0.1）的新杂质鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1以下。 - 若新杂质量不超过质控限度（0.15），且经鉴定结构明确不是毒性杂质，可订入质量标准中进行控制,原料药晶型研究,仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存在多要多晶型现象,评估晶型问题的重要性,并采取相应对策。 -对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息; -通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。,若因规避专利等原因开发与原研产品不同的晶型,应当满足以下条件: 1)新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品晶型一致; 2)新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符合要求; 3)该药物的制剂若为非溶液型制剂,新晶型原料药的制剂应当与原研产品生物等效; 4)新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研产品。,对于各晶型都易溶于水的药物- 关注重点: 新晶型原料药的制备工艺是否稳定可控; 原料药及制剂的稳定性是否符合要求; 对于难溶性的药物,若制剂为固体或半固体制剂 关注重点: 晶型不同是否会对生物利用度产生影响; 是否会对临床安全有效性产生影响;,注意: 国内早期上市的难溶性的药物的口服固体制剂,在上市前的研究工作中可能存在未对晶型问题深入研究或关注的情况,也未与原研产品进行人体生物等效性试验,因此就可能存在与进口原研产品是否生物等效的问题。 仿制该类产品一定要选择原研产品作为对照药品进行仿制！若原研产

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