新生儿遗传性疾病诊治进展课件

1、新生儿遗传性疾病诊治进展,陈玉林 南京市妇幼保健院,优生是人类自身生产的理想要求，它关系到家庭幸福，民族盛衰 降低出生缺陷，提高出生人口素质是国策,前 言,出生缺陷包括： 1.出生时有可见畸形,2.功能障碍,出生缺陷危害性: 我国系人口大国，出生缺陷高发国，约占出生人口总数46, 社会关注的重大卫生问题 先天残疾每年新增80120万，其中肉眼可见先天畸形儿2030万 我国每年先天愚型治疗费超过20亿，先心治疗费120亿，苯丙酮尿症治疗5亿,出生缺陷的预防,WHO提出预防出生缺陷的三级概念：尽力防止出生缺陷的发生及出生，并进行可能的治疗 1.一级预防防止出生缺陷发生 2.二级预防减少出生缺陷儿出生 3.三级预防出生缺陷的治疗,一级预防防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询,二级预防减少出生缺陷儿出生 对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处理，减少出生缺陷儿的出生 产前筛查、产前诊断：超检查、母血生

2、化测定等,三级预防出生缺陷的治疗 新生儿群体疾病普查 疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时治疗,1994年中华人民共和国母婴保健法第24条：“对婴儿开展预防接种，逐步开展新生儿疾病筛查” 2001年中华人民共和国母婴保健法实施办法第三条，新生儿疾病筛查是母婴保健技术之一 2002年卫生部、残联中国提高出生人口素质，减少出生缺陷和残疾行动计划(2002-2010) ,新生儿筛查的技术和方法,遗传性代谢病是出生缺陷中重要的一组疾病，危害严重，病种多、单病种发病率低、欧美统计总体发病率高达1/500 1/1000 ，临床诊治困难 经济发达国家都建立了新生儿筛查体系，列入国家卫生法，或者通过行政手段进行实施，新生儿筛查覆盖率接近100%,意义：对危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期，临床症状未表现之前进行普查，通过及时治疗，避免或降低智能落后及残疾发生,新生儿筛查,新生儿疾病筛查的选择标准,疾病危害严重，早期症状不明显 有一定发病率 筛查疾病可以治疗 筛查方法简单，适合大规摸开展 筛查成本/效益好,苯丙酮尿症,常染色体隐性遗传病 发病率

3、：1/11,000 血中苯丙氨酸浓度增高，影响脑的正常发育 临床特点：毛发、皮肤颜色浅淡，身上有鼠臭味，智能发育落后，抽痉， 确诊：测定血苯丙氨酸,先天性甲状腺功能减低症,多数由于甲状腺发育不良引起 发病率约1:4000 引起智能发育落后和生长障碍 出生时TSH升高，T4降低、骨龄延迟 生后6个月逐渐出现智能发育落后 甲状腺素治疗,开展了苯丙酮尿症、 先天性甲低、先天性肾上腺皮质增生症的新生儿筛查 筛查新生儿71万，数百名儿童避免或者减轻了智能残疾 为全省各地培训了大量新生儿筛查技术人员 发展了能筛查30多种遗传性代谢病的串联质谱新生儿筛查技术,南京市妇幼保健院对新生儿筛查的贡献,串联质谱在新筛中的应用,国际：1990年，Millington，美国 美国，加拿大，英国，德国，澳大利亚，日本，台湾，韩国已成为国家法定的新生 儿疾病筛查技术。 国内： 2002年，上海交通大学医学院附属新华医院,高通量、可检测几十种遗传代谢病的串联质谱技术适合新生儿和高危人群的筛选，成本相对较低。一种实验检测一种疾病 一种实验检测多种疾病,先进技术串联质谱检测的特点,一次可以检测数十种小分子物质 检测30多

4、种疾病 特异性强，检测分子量，由内标定量,灵敏度高：可达nmol/L 可以检测微量血(采用血滤纸片)，便于标本寄送 高通量：一台仪器每天可以检测500600个样品,串联质谱技术仪器组成,气相色谱质谱联用技术仪器组成,选择性高危儿童(3100例)筛查结果,分类 阳性 8%),氨基酸代谢病 50 % 有机酸血症 44 % 脂肪酸氧化障碍 6 %,诊断依据临床症状、常规临床生化试验、负荷试验和尿GC-MS有机酸分析 共发现25种疾病,串联质谱新生儿筛查10万例 遗传代谢病发病率1:5500,串联质谱技术诊断的疾病谱 氨基酸代谢病 苯丙酮尿症 枫糖尿病 磷酸氨甲酰合成酶缺乏 同型胱氨酸尿症 高甲硫氨酸血症 精氨酸酶缺乏 酪氨酸血症I型 酪氨酸血症II型 精氨琥珀酸尿症 暂时性酪氨酸血症 高鸟氨酸血症 瓜氨酸血症等 有机酸代谢紊乱 丙酸血症 异戊酸血症 戊二酸血症II型 戊二酸血症I型 甲基丙二酸血症 3羟甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏 3甲基巴豆酰辅酶羧化酶缺乏等 脂肪酸氧化缺陷病 短链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏 中链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏 长链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏 长链羟化乙酰辅酶A脱氢酶缺乏 肉碱棕榈

5、油酰合成酶缺乏1型和2型等,可在新生儿发病前，通过群体筛查检测出疾病，并且通过饮食治疗或者药物治疗，纠正代谢异常 可以使疾病预测，发病前诊断 可以预防，通过干预预防发病 推动了对以前认为是不治之症的遗传性代谢病治疗和预防,更多的遗传病被检出：先天性甲状腺功能减低症、先天性肾上腺皮质增生症、半乳糖血症、枫糖尿病、生物素酶、同型胱氨酸尿症、G-6-PD缺乏、镰状红细胞贫血、囊性纤维变性(CF) 等 新生儿筛查使全世界数十万儿童避免了智力落后和残疾。有的患者成为医师、律师 降低发病率和死亡率，提高人口素质，避免家庭的不幸，减轻社会负担 患者为社会创造财富,新生儿筛查的重要贡献: 经济效益和社会效益,结 论,新生儿筛查工作是一项集组织领导、实验技术、医疗诊治、群众配合、社会宣教及社会经济条件多方面合作的系统工程 新生儿筛查意义重大，能预防智能障碍，提高人口素质 有显著的社会效益和经济效益,遗传代谢病概述,临床症状和体征：缺乏特异性 实验室检查：缺乏特异标志物 影像学检查：缺乏特异性表现 串联质谱技术MS-MS：测定多种氨基酸和酰基肉碱 气相色谱质谱联用技术GC-MS：测定多种有机酸 两者联用，

6、诊断遗传代谢病,遗传代谢病的发病率： 单病种发病率不高，总发病率达:1/2000-6000 发病急，猝死率高。 我国每年至少有20万患儿因遗传代谢病而 残疾或死亡，而遗传代谢病必须依赖 实验室诊断。 新生儿筛查是挽救这些生命的唯一方法,串联质谱分析的基本原理,正常人串联质谱检测结果示意图,遗传代谢病发病机制,基因突变 酶的合成停止 酶的活性降低 膜及受体转运异常 底物蓄积 正常代谢产物缺乏 毒性代谢产物蓄积,遗传代谢病临床症状,急性期症状：,感染、发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因。两次发作间期可完全正常。表现为共济失调、昏迷等。以呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥为前驱症状。伴不同原因所致的低血糖、高氨血症和酸中毒,反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤甚至死亡。,慢性期症状：,消化系统症状 ：长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹 泻 神经系统症状 ：进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障 碍、共济失调、语言障碍、智能落后 先天性颅脑畸形、脊髓症状群 肌肉症状 ：肌力和肌张力低下、进行性肌病 非特异性症状 ：生长迟缓、免疫缺陷等,无症状或症状延迟,大部分遗传代谢病在新生儿期即发病， 约1/

7、3病例有无症状期，或延迟至青春期甚至成人期发病。,遗传代谢病的其他实验室检查,血常规，尿常规 血气分析，血电解质，血糖，血氨，血乳酸 肝肾功能 脑电图 脑CT,遗传代谢病的治疗,急性期：纠正水电解质酸碱平衡紊乱 左旋肉碱，维生素等 特殊奶粉 酶替代治疗或基因治疗,遗传代谢病预后,预后,80%,造成神经系统损害,导致多脏器伤害, 70%,脑瘫、智力低下、顽固性惊厥、拒食、呕吐、神经功能异常等一系列严重并发症，甚至引起昏迷或死亡。,如肝脏肿大、肝功能不全、肾损伤、黄疸、青光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、皮肤异常、耳聋等症状。, 40%,(如未及早发现),导致终身残疾或死亡,串联质谱技术用于高危儿的检测指征,喂养困难，再发性呕吐，黄疸 抽搐，嗜睡，昏迷 肌无力，肌张力减低或增高 发育落后（智力，运动，语言，体格） 肝脾肿大 心肌肥厚 身体特殊气味 家族史，死胎死产史,实验室指征,长期尿酮体阳性 难治性酸中毒 反复低血糖 高氨血症 高乳酸血症 肌酸激酶增高,病例分享,鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 瓜氨酸血症I型 Apert 综合征 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。,病史特点（病例1）,男性，3天，

8、G2P2，胎龄39周，出生体重3100克，Apgar评分1-5分钟10分。生后人工喂养，吃奶好。 家族史： 第一胎生后3天死亡。太祖母生9胎成活一个。,病史特点,精神萎反应差一天伴青紫一次入院，入院不久出现四肢抽搐， 呼吸暂停，时有叹息样呼吸，给予呼吸机氧疗。头颅B超颅内出 血。拟诊颅内出血，宫内感染？住院时间11小时放弃治疗。 4. 送检血氨500umol/L。 5. 串联质谱：瓜氨酸低，尿乳清酸增高 6. 诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症,病史特点（病例2）,男性,2天17小时，多汗六小时入院。G3P1，足月生理产，Apgar评分10分，W3550g。生后2天出现汗多，吃奶少，精神反应欠佳，尿少，体温不升。入院后病情进展快，生后第3天出现张口困难，四肢肌张力高，第4天呼吸暂停，全身青紫，经皮囊加压给氧后缓解，出现抽泣样呼吸渐昏迷、球结膜水肿、瞳孔对光反射迟钝，前囟紧。 陈玉林, 余章斌, 韩树萍, 朱春, 沙莉, 董小玥, 孙青. 新生儿瓜氨酸血症1 例报道并文献 复习. 中国循证儿科杂志, 2010, 5 (6): 452-457.,病史特点,2. 肝功能异常：ALT 137.5I

9、U/L，AST 104.7 IU/L 3. 血氨增高：1692umol/L 2110umol/L 75umol/L 4. 串联质谱：血瓜氨酸明显增高。 5. 基因分析： ASS1 c.970GA/c.970GA纯合突变 6. 常染色体隐性遗传,治疗： 1.非特异性支持 2. 清除氨及其他代谢产物。 3. 消除分解代谢，增加合成代谢，提供高糖和液体。 4.改变代谢途径 精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠 5.限制蛋白质摄入。 6.肝移植 转归： 生长发育正常，智力正常,病史特点（病例3）,患儿，男性，1天23小时，G1P1，胎龄40+3，Apgar评分9-10分， W3450g,生后因呕吐转儿科观察，洗胃后呕吐止，吃奶不佳，渐出现反应差拟诊为败血症收住入院。 2.入院后很快出现昏迷，呼吸衰竭，四肢肌张力增高，四肢厥冷等休克等表现 3.辅助检查：血氨479umuol/l，500umol/l。,病史特点,血气：代谢性酸中毒 血糖：2.0mmol/l 肝功能:正常 血培养：阴性 血常规、C反应蛋白，降钙素未见异常 串联质谱：瓜氨酸显著降低，谷氨酰胺增高，乳清酸增高， 伴乳酸，2-羟基丁酸，丙酮酸升高；3-羟基丁酸升高； 4-羟基苯乳酸，4-羟基苯丙酮酸升高。 4. 诊断：鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症。,病史特点（病例4）,患儿，女，1天23小时，因“气促伴有鼻塞半天”入院。 患儿系G1P1，胎龄39+5周，无胎膜早破生理产娩出，羊水偏少，度浑浊生理产娩出，母孕期无特殊用药及放射线接触史。 患儿父亲28岁，母亲27岁，均体健，非近亲婚配，否认有特殊不良嗜好。 入院体检：头围35cm，身长50cm，体重3.56kg。特殊面容，手足畸形，心、肺及腹部检查未及异常。,病史特点,头颅前后扁平 前额高突 颜面部呈舟状 颅缝已闭 前囟指尖大小 双眼球前突， 自然闭眼 时双睑闭合不全 鼻根部稍凹陷 上颚狭窄,颅面畸形,手足 畸形,双手、足第2, 3, 4，5指（ 趾）融为一体， 呈对称性并指（趾）畸形，手掌呈勺状。,辅助检查,胸片：肺炎。 头颅B超：颅内出血级。 肝、肾功能及电解质正常。,基因检查,采集患儿及其父

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