胃泌素及其与mnng合用时对大鼠胃黏膜的影响

1、胃泌素及其与MNNG合用时对大鼠胃黏膜的影响,简介,北京大学第三医院消化科分别单独使用胃泌素及胃泌素与MNNG合用刺激Wistar大鼠,分别观察其胃粘膜层的厚度，检测胃泌素抗体和组胺酸脱羧酶(HDC)抗体表达情况以及ki-67及bcl-2的表达量。 本PPT将对此进行概述。,胃泌素对大鼠胃黏膜的影响,研究一,研究背景,在胃肠道激素参与消化系统疾病发生与发展的研究中, 胃泌素(gastrin, GAS)尤为引人注目, 随着对肿瘤分子生物学的不断研究, 在胃癌、大肠癌、胰腺癌以及小细胞肺癌等肿瘤组织中均观察到有胃泌素基因的表达, 在癌组织和癌旁组织中胃泌素受体阳性表达率也明显高于正常组织, 提示胃泌素可作为肿瘤临床诊断与预后的一项参考指标。,Morton M, Prenderqast C, Barrett TD.Targeting gastrin for the Treatment of gastric acid related disorders and pancreatic cancer. Trends Pharmacol Sci, 2011, 32(4):201 -205.,研究目的

2、,探讨胃泌素对大鼠胃黏膜的影响。,研究方法,使用胃泌素刺激Wistar大鼠,空白对照组:自由饮用纯净水;胃泌素组:连续每天每只皮下注射胃泌素300g/kg,共30天。 第12周开始取材,每隔4周取材一次,共观察56周,空白对照组每次处死2只,胃泌素组每次3只,比较2组胃组织的变化,并测量胃泌酸区黏膜层的厚度,同时采用免疫组化方法检测胃泌素抗体和作为肠嗜铬样细胞标记的组胺酸脱羧酶(HDC)抗体在2组中的表达。,研究结果,胃泌素组动物与空白对照组相比,胃黏膜层厚度增加,且胃泌素抗体和HDC抗体在胃泌素组中的表达升高。,讨论,胃泌素由分布于胃窦和十二指肠近端的G细胞分泌, 与肠嗜铬样细胞上特异受体即胆囊收缩素B(CCK-B)结合后, 作用于组胺酸脱羧酶(HDC), 刺激ECL细胞合成和释放组胺, 介导对壁细胞胃酸分泌的调节 。,Lindstrom E, Chen D, NorlenP, et al.Control of gastricacid secretion:the gastrin-ECL cell-parietal cell axis.Comp Biochem PhysiolA 200

3、1. 128(2):505 -514.,讨论,同时胃泌素亦作为一种营养性胃肠道激素,不仅刺激正常胃肠道黏膜组织的生长, 还能通过与其受体介导的细胞内信号传导途径刺激ECL细胞过度增殖, 刺激胃癌、大肠癌等肿瘤细胞的生长。,Ito M, Tanaka S, Maeda M, et al.Role of the gastrin-gastrin receptor system in the expansive growth of human gastric neoplasms. Digestion 2008. 784(2 -3):163 -170.,讨论,Michael等指出胃癌患者血清胃泌素水平明显升高, 肿瘤经手术切除后, 血清胃泌素明显下降,术后当肿瘤复发时胃泌素水平又再次升高, 提示胃泌素的升高可能是胃癌癌前病变的一种征象, 可作为鉴别胃良恶性疾病的一个较好的生物学标志物。,Michael DB, Andrea V. Importance of gastrin in the pathogenesis and treatment of gastric tumorsJ. World Jo

4、urnal of Gastroenterol 2009. 15:1-16.,讨论,长期使用质子泵抑制剂(PPIs)的患者, 高胃泌素血症导致胃黏膜ECL细胞增生的现象也比较常见, 甚至可以出现ECL细胞微小结节样增生, 连续的组织学观察显示, 高胃泌素血症刺激ECL细胞发生增生以后, 即使停用PPIs, 不但高胃泌素血症难以恢复, ECL细胞增生也不会恢复, 这两者可以互相促进, 互为因果。,Geboes K, Dekker W, Mulder CJ, et al.Long-term lansoprazole treatment for gastrooesophageal reflux disease:clinical efficacy and influence on gastric mucosa.AlimentPharmacolTher, 2001, 15(11):1189 -1826.,结论,胃泌素通过与其特异性受体结合,引起胃黏膜的增生,尤其引起肠嗜铬样细胞过度增殖,提示肠嗜铬样细胞的异常增殖是胃泌素促进胃黏膜增厚的可能机制之一。,意义,目前临床上常用的H2 受体拮抗剂和PPI

5、s类药物均可能在抑酸的同时导致胃泌素水平升高, GERD发生率的升高也会使这两类药物的使用有所增加，Hp的感染又会进一步使胃泌素升高。 因此, 在使用这些药物之前是否需要根除Hp, 而且在使用这些药物期间是否需要进行随访及药物的使用期限等,均是需要我们解决的问题。,展望,分子生物学技术的发展, 将会加快对胃泌素及其受体研究的深入, 将有助于揭示消化道肿瘤的发病机制, 为临床设计受体激动剂和拮抗剂奠定基础。 胃泌素及其受体拮抗剂的研究将为消化道肿瘤的内分泌治疗开辟新的途径。,陶琴琴,周丽雅,邓凯,李渊,林三仁,杨燕琳,黄琛,陈栎. 胃泌素对大鼠胃黏膜的影响J. 中国微创外科杂志,2011,07:640-643.,单独高胃泌素血症及其与MNNG合用时对大鼠胃黏膜的影响,研究二,研究背景,随着肿瘤分子生物学的不断研究，人们相继发现在胃癌、大肠癌、胰腺癌和小细胞肺癌等肿瘤中均有胃泌素基因的表达，并在相应的细胞膜表面也发现有胃泌素的受体。 在癌组织及癌旁组织中胃泌素受体阳性表达率也明显高于正常组织，提示胃泌素可作为肿瘤临床诊断与预后的一项参考指标。,Jensen RT Consequences

6、of long-term proton pump blockade: insights from studies of patients with gastrinomas J Basic Clin Pharmacol Toxicol，2006，98( 6) : 4-9,研究目的,探讨胃泌素及其与N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)合用时对大鼠胃黏膜的影响。,研究方法,Wistar大鼠共24只,分为4组:空白对照组(A组,6只):自由饮用纯净水;胃泌素组(G组,6只):连续每天皮下注射胃泌素300g/kg共90d;MNNG组(M组,6只):饮用含MNNG100g/ml的自来水;胃泌素与MNNG合用组(M+G组,6只):饮用含MNNG100g/ml的自来水,同时连续注射胃泌素每天300g/kg共90d。,研究方法,第90天取材,比较各组胃的组织学变化,并采用免疫组化的方法检测bcl-2(即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因)和ki-67(增殖细胞核抗原)抗体在不同胃组织中的表达。,研究结果,4个组动物胃黏膜层厚度差异有统计学意义,G组及M+G组与A组和M组相比,胃黏膜层厚度增加； G组、

7、M组及M+G组ki-67及bcl-2的表达量均增加,且与A组比较,差异均有统计学意义。,图1 4 组大鼠胃体HE 染色图( 50 ) A: A 组; B: G 组; C: M 组; D: M + G 组,A,B,C,D,图2 4 组大鼠胃窦bcl-2 免疫组化染色图( 200 ),图3 4 组大鼠胃窦ki-67 免疫组化染色图( 200 ) A: A 组; B: G 组; C: M组; D: M + G 组,讨论,胃泌素由分布于胃窦和十二指肠近端的G 细胞分泌，释放贮存于血液、组织和胃肠液当中，起着循环激素和神经递质的双重作用。,Kleveland PM，Brenna E，Bakke I，et al Interactions between gastric acid secretagogues and the localization of the gastrin receptorJ Scand J Gastroenterol，2009，44 ( 4) : 390-393,讨论,胃泌素除了可以刺激壁细胞和主细胞而促进胃酸、胃蛋白酶分泌外，还可以促进胃肠黏膜细胞的分裂增殖，增加DNA、R

8、NA 的合成和蛋白质的含量，并且可以营养胃肠道黏膜及壁细胞群，促进胃肠道黏膜的生长和加快黏膜更新速度等; 还能增加胃黏膜血流量，有利于损伤组织的修复; 还能促进胃窦运动，加速胃排空等。,讨论,MNNG 是一种较为常见的引起癌变的活性致癌剂，它不依赖酶的代谢而直接作用于胃肠道黏膜上皮，使DNA 链上已有的碱基发生烷化产生突变，发挥其致癌作用，它可诱发大鼠实验性胃癌，现已得到公认。,Naresse LE，Kobayasi S Carcinogenesis of the upper gastrointestinal tract induced by N-methyl-N-nitro-nitrosoguanidine and reflux of duodenal contents in the rat J Acta Cir Bras，2009，24 ( 2 ) : 112-117,讨论,bcl-2 是一种凋亡抑制基因，在肿瘤细胞的增殖中起重要作用，它是由Tsujimoto 等在人类滤泡型淋巴瘤研究中首先发现而命名，定位于人染色体18q21，长约230 000 bp。 bcl-2 蛋白是通过染色

9、体内的转位活化而致其编码的蛋白产物过度表达，位于线粒体外膜、核膜和内质网膜上，主要通过抑制细胞色素C从线粒体向胞质释放，延长细胞寿命，从而阻断细胞凋亡的发生。,Tsujimoto Y，Coxxman J，Taffe E，et al Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphomaJ Science， 1985， 228 (4706) : 1440-1443.,讨论,ki-67 是一种人类增殖细胞核抗原，通过测定细胞ki-67 的表达，可以了解细胞的增殖情况。一般认为细胞呈现高增殖状态时，更容易形成肿瘤。,Shinohara T，Ohshima K，Murayama H，et al Apoptosis and proliferation in gastric carcinoma: the association with histological typeJ Histopathology 1966. 29( 2) : 123-129,讨论,胃泌素与其受体结合后通过细胞内信号传导可以促进某些原癌基因如c-myc、c-fos 以及细胞周期蛋白cyclinD1 等的转录与表达，以促进胃肠道肿瘤细胞增殖。 Gerdes的研究也表明ki-67 抗原表达可反映肿瘤细胞的增生活性，与恶性肿瘤的发展、转移与预后高度相关。,Gerdes J Ki-67 and other proliferation markers useful for immunohistological diagnosis and prognostic evaluations in human malignances JSem in Cancer Biol，1990，1( 3) : 199-206,结论,胃泌素能促进胃黏膜生长增厚且增加ki-67及bcl-2的表达量,提示单独高胃泌素血症有可能通过促进细胞增殖及抑制细胞凋亡而最终导致肿瘤的形成。,意义,目前，临床上常用的PPIs 类药物和H2 -受体拮抗剂均可能在抑酸的同时导致胃泌素水平升高，GERD发病率的升高也会使这两类药物的使用增加。而且中国又是Hp感染高发的国家，Hp的感染会进一步升高胃泌素的水平。

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