药理学肾素血管紧张素系统

1、肾素血管紧张素系统,肾 素 的 来 源,球旁器,肾素的调节,1、肾小球旁细胞 1+ 2、致密斑 Na+ 3、肾动脉灌注压85mmHg、NO 4、Ang、PG、NO、DA、缓激肽 5、CAMP、Ca2+,肾素,血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素,肾素,ACE,AT1 AT2,缩管 ADS 细胞增生 正性肌力,激活缓激肽B2-R、NOS NO,肾素系统 激肽系统,激肽原 缓激肽 失活肽,激肽酶,糜酶旁路,AT3 ？AT4 ？,Ang心血管作用,1、血管：直接缩管 间接促NA释放、血管平滑肌增生 2、心脏：促NA释放正力、正频 诱原癌基因表达心室重构 3、肾脏：缩管髓质（排钠） 间质细胞增生 4、肾上腺：皮质球状带（ADS）,缓激肽（BK）,血管内皮的B2-R,EDHF（血管内皮超极化因子）及NO的释放,扩血管 抑制血小板功能,刺激细胞膜磷脂花生四烯酸(AA),促PGE2合成而加强,扩血管,血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素,肾素,ACE,AT1 AT2,肾素系统,糜酶旁路,肾素抗体 ,肌丙增压素 ,ACEI,一、血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI）研究发展史 1965 Ferreira

2、 腹蛇多肽类毒素 ACE激肽酶II 1971 Ondetti 壬肽抗压素iv 1977 Ondetti ACE活性部位模型 1981 卡托普利 上市 至今 上市16种 在研80种,ACE酶抑制剂,1956年， Leonard T. Skeggs 和他的同事在血浆中发现了ACE酶，被认为是在血浆。然而在1967年， Kevin K. F. Ng and John R. Vane发现，血浆 ACE 转换速度太慢，随后调查表明，快速的转换发生在其通过的肺循环，因为它转换为血管紧张素 。同样，缓激肽也完全通过一个肺循环迅速灭活和消失。 随后研究人员发现，一种来自蛇毒缓激肽增效因子，其增效作用与抑制缓激肽的血管紧张素转换酶有关。血管紧张素转化酶抑制剂能减少血管紧张素II的生成，并增加缓激肽的活性。缓激肽增效剂 Teprotide有降低血压的作用，但限制了临床应用价值，因为它的多肽的性质和无法口服。 1970年代初，在抑制ACE的增长的需要刺激构效关系的研究。 David Cushman, Miguel Ondetti和他的同事利用肽类似物研究血管紧张素转换酶的结构，用羧肽酶作为一个模型。他们的发

3、现导致了发展的卡托普利，第一次口服活性的ACE抑制剂于1975年的发现。 卡托普利批准了美国食品和药物管理局于1981年。第一个不包含巯基的ACE 抑制剂依那普利于两年后上市。自那时起，至少12其他ACE抑制剂已被销售。,Zn2+,H,+,卡托普利与ACE,构效关系,Captopril,ACEI,分类：,1.抑制体液、组织RAAS： 2.减少缓激肽的降解 3.其他,作用持久 NA释放 利于降压和改善心功能,抑制原癌基因c-myc、c-fos的表达 防止左室肥厚 防止血管平滑肌增生 防止动脉硬化。,机制,常用药物： 卡托普利( SH ) 依钠普利（COO-）雷米、赖诺普利 福辛普利（POO-） 药理作用： 1.扩张血管降低血压 2.心脑肾血流、血管顺应性 3.抑制增生 4.保护内皮、抗AS,1、高血压：适各型高血压 特点： (1)不伴反射性心率加快； (2)长用不易水电、脂质代谢紊乱； (3)防止心血管重构； (4)心、肾、糖尿病有利。,临床应用：,2、心衰、心梗 3、肾病：（糖尿病性、其他）,禁用于双侧肾动脉狭窄患者 肾动脉狭窄靠Ang收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率。卡托普利可致

4、肾功能衰竭。,不良反应 1、干咳，肺血管床内的激肽及前列腺素聚积； 2、首剂低血压 3、高血钾； 4、皮疹，味觉及嗅觉缺损，脱发等； 久用可致血锌降低而引起。补锌可望克服。,卡托普利 1、食物影响吸收餐前1h给药； 2、起效快（1h），t1/2 2h 3、干咳、味觉异常多见,依那普利 1、代谢物作用； 2、起效慢（46h）、长效（24h） 3、不良少/轻；,第三节 血管紧张素受体阻断药,常用的ACEI和血管紧张素受体阻断药的剂量及不良反应,Ang-R antagonist,AT2受体有363个氨基酸， 分子量为41220， 有34%氨基酸与AT1同源。,Ang亚型受体：AT1受体 AT2受体,氯沙坦、维沙坦,PD123319,亲和力高者,分布,血管、肝、肾、肺、脑、肾上腺,子宫、肾上腺、脑、 胎儿组织,结构,AT1A的分子量为40855， 由359个氨基酸组成； AT1B也有359个氨基酸,在人心房肌AT2与AT1的比例为2：1，,受体分为 AT 1、AT2、AT3、AT4 四种亚型,AT 1,作用：,平滑肌收缩,释放 醛固酮 儿茶酚胺 精氨酸加压素,促细胞增殖,AT2,调节组织生长

5、促进分化 使血管扩张,Ang亚型受体胞内信息转导： AT1属与G蛋白偶联的受体 需Gi、Gq蛋白介导Ang的细胞,AT1 + R,PLC IP3释放胞内Ca2+ PLA2花生四烯酸 电压依赖性钙通道 AC,而AT2受体是否与G蛋白偶联 ？,分三类： 1、二苯咪唑类：以losartan(氯沙坦)为代表； 2、非二苯四咪唑类：以erbesartan为代表； 3、非杂环类：以valsartan为代表。,Ang II 受体拮抗剂,心、脑、肾保护作用、安全、有效、耐受好,氯沙坦（Losartan，Dup753）,Losartan,氯沙坦,药理作用 1. 降压：适轻、中度高血压。 降压机制： 抗Ang-R：抗AT1-RAT2-R 2,000倍 降低中枢和外周交感活性； 减少醛固酮分泌。 2.预防和逆转左室肥厚：,反馈性肾素AngAT2-R+,3.促进尿酸排泄 抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。,临床应用 1.高血压 降压特点 1）口服起效快 2）作用维持久：24 h平稳降压， 3 6周后达最大效应 3）不良反应较ACEI少 较少引起干咳及血管神经性水肿； 但仍可致低血压及高血钾。 禁用于妊娠患者

6、。,氯沙坦 Losartan,临床应用 2.改善左心室肥厚 3.治疗充血性心力衰竭 4.治疗心肌梗死 5.防治血管成形术后再狭窄 6.肾脏保护作用,氯沙坦 Losartan,洛沙坦,1898年，生理学家Tigerstedt 和 Bergmann对兔子注射了肾脏提取物，发现其中有一种物质肾素导致了血压的升高。1930年代， Goldblatt实施了针对狗肾血流的实验，发现缺血的肾脏分泌一种缩血管素。在1939年发现肾素本身并不导致血压升高，只是两种血管紧张素在这个过程中直到了作用。 1970年代，科学工作者发现血管紧张素II对心脏和肾脏有损害作用，并且血浆肾素浓度升高会导致心梗的危险增加。而血管紧张素转换酶抑制剂的发现更确信了血管紧张素II在调节血压过程中起到重要的作用。 在尝试对血管紧张素II受体拮抗剂做深入研究前，研究者的主要注意力放在血管紧张素多肽类似物上，但问题是这些类似物缺乏口服生物活性。 1980年代早期发现，一系列醋酸咪唑衍生物在大鼠体内具有通过血管紧张素II降低血压的作用。其中两个化合物作为前导化合物被标记出来，经过结构修饰以后，洛沙坦作为一种口服活性并且副作用较低的可能药物被发展出来。并于1995年批准临床。,ACEI AT1,ACE 糜酶旁路 激肽系 缓激肽（咳）,肾素-血管紧张素系统新靶标,

《药理学肾素血管紧张素系统》由会员文***分享，可在线阅读，更多相关《药理学肾素血管紧张素系统》请在金锄头文库上搜索。