确认与验证(新).ppt

1、确认与验证 岳勇,确认与验证的主要内容,确认与验证的管理原则 确认与验证的实施 确认与验证的验证状态的持续保持 确认与验证文件的管理,确认与验证的定义,确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。,验证与确认的关系,验证和确认本质上是相同的概念 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统 在此意义上，确认是验证的一部分,2010-04,4,验证与再验证,验证与再验证 再验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。 验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。,2010-04,5,工艺验证与工艺优选,工艺验证也称为过程验证。证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。是以工艺的可靠性和重现性为目标，是对工艺优选条件的确认。 工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。 工艺优选是工艺验证的基础或

2、前提，不应拖到工艺验证阶段。,2010-04,6,最差条件与挑战性试验,最差条件在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行时可能发生。 挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。 挑战性试验也称苛刻条件试验，如加干热灭菌程序验证过程中，在侍灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。,2010-04,7,第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。,2010-04,8,2010-04,9,通过风险评估的方法，一方面监管部门可以将有限的资源集中管理真正关键的项目；另一方面，制药企业也节约了运行成本。风险评估实际上对于监管机构和企业而言，是一个双赢的工具。需要执行风险评估的人员对产品、工艺、

3、设备等有充分的认识和经验。,2010-04,10,风险管理将监管部门和企业联系了起来，风险管理成为了监管部门和企业的共同语言。体现了我们这个行业的最大特点和根本原则，就是一切都要以患者的利益为出发点。不管是企业还是监管部门，所有工作都应该围绕着患者的利益开展，企业要从降低患者用药风险的角度进行质量管理，监管部门也要从降低患者风险的角度对其进行监控和现场检查。风险管理加强了患者、企业和监管部门之间的联系。,2010-04,11,建立风险评估系统 执行风险评估，找出关键的项目（设备、工艺参数） 建立验证主计划（VMP), 完善VMP的附件: 验证项目清单 （列明了确认/验证的项目，以及时间安排）,2010-04,12,所谓找出验证的范围：就是通过风险评估，确定关键的设备、工艺。所谓验证的程度：即风险程度不同的项目，所需的关注程度不同，从而采取的验证手段也不同。,2010-04,13,如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作，会导致两个问题： 1. 无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证涵盖； 2. 无法提供制定确认/验证方案（检查项目、标准）的依据。,2010-04,14,用风险管

4、理工具对工艺进行评估，评估出工艺中的一些关键点：关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键控制点、关键设备。针对关键点需要制定控制策略。我们验证就需要针对这些关键点进行验证。另外还要注意风险评估评估的都是因素，对于关键因素的控制范围则需要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的点。,2010-04,15,2010-04,16,以纯化水系统为例，简单阐述新系统工程项目各个阶段的质量风险控制点。 URS（User Requirements Specifications用户需求标准）阶段： 通常新购或改造一个水系统，需要由使用方提出URS，URS为整个系统设计、施工、调试及最终验收提供技术依据，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此文件作为验收的依据之一。 该阶段的风险控制点如下： 风险：笼统的URS条款，比如提出需满足GMP、FDA要求，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。 风险控制方案：URS（用户需求标准）应提出具体的、可度量的、可以实现的、有时限要求的标准。 水系统不应超设计负荷进行生产。,2010-04,17,招标及采购阶段 风险1：成本与质量的矛盾。制定预算时未充分考虑质量标准要

5、求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。 风险控制方案：在项目预算阶段准备URS（用户需求标准），确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。 风险2：制水机及其分配系统供应商水平、技术水平及验证水平不高，造成系统质量差，验证及项目管理混乱。 风险控制方案： 在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商的技术背景，有无知名案例。必要时建议做现场审计，对供货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。,2010-04,18,设计及设计确认阶段DQ 设计的风险控制点包括： 原水水质及使用点水质要求。设计应基于当地原水水质进行。而我国各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并不适合。以及使用点水量、使用频率、使用点数量、水温及水压要求。充分考虑峰值用水量，比如CIP用水、工艺用水，以进行系统能力、分配泵及管道的设计计算。 尽量采用在线TOC和电导，实时监测系统运行情况，以降低产品污染风险；若选用巴氏消毒，应充分考虑RO膜、EDI的耐热性；工艺管道的选取上，要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及CIP过程中化学

6、试剂，尤其是强酸强碱的影响。 设计确认DQ阶段需要供应商提供图纸、组件清单、设计说明、平面布局图等设计文件，来作为对URS符合性的确认。,2010-04,19,总体要求： 制药用水的生产、储存、分配系统的设计、安装、试运行、验证、维护，应能保证其能够可靠地生产出具有适当质量的水。水系统不应超设计负荷进行生产。水系统的生产、储存、分配方式应能防止超出允许范围的微生物、化学和物理（如灰尘）污染。 在安装、试车、验证和计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部门批准才能使用。但是如果是按预先批准的计划进行预防性维护后，可不经批准即能使用。 应定期监测原水和产水质量；监控水的制备、储存、分配系统的性能；监测结果和所采取的措施应于记录并保存到规定时间。,2010-04,20,选择水纯化设备、储存和分配系统应考虑的因素： 应定期检测饮用水质量，如果饮用水质量发生了变化，则对饮用水是否可以直接用作制药用水，或以其为原料水的后续处理阶段应经过审核，审核结果应书面成文。 如果饮用水是从内部的原水处理系统获得的（比如采用井水等），应有文件描述水处理步骤以及系统构造。只有经过审核，并经QA部门批准，才能对水

7、系统或相关作业做出变更。 应控制碳床、过滤器、水软化器等微生物污染，发生了微生物污染就会迅速形成生物膜，扩散到整个系统。建议使用反冲、化学或热消毒以及频繁再生等技术控制污染。,2010-04,21,纯化水的生产考虑因素： 原水质量及其季节变化情况；所要求的水质标准；所要求的处理步骤；能源的消耗问题；性能的优化（包括处理单元的效率和收率）；取样点的设置；各处理单元应有适当的仪表测量pH、电导率、总有机碳、压力、温度、流速等； 考虑微生物控制：保证水处理设备中的水始终处于流动状态；在循环回路中使用紫外消毒；使用化学消毒（如臭氧）。,2010-04,22,注射用水的生产： 产水设备的最佳规格选择，以避免过于频繁的开停机。 储罐要求： 容量要求：在水处理设备发生故障或因系统消毒不能产水时，可以提供短期的储备容量。在确定这种储备容量时，应考虑能足够提供完成一批产品、某一工作周期或其他合理的需求。 污染控制：储罐顶部空间是个危险区域。水分配回路的设计应确保储罐的顶部空间能够有效地被水流浸湿，可使用喷淋球等装置。,第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工

8、艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。,2010-04,23,验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养（设备） 校验（设备) 变更控制、偏差处理(质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） 产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）,2010-04,24,第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。 以上条款是针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。,2010-04,25,验证组织及职责,对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。 生产管理负责人

9、和质量管理负责人都有确保完成验证或确认工作的职责。,2010-04,26,2010-04,27,对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构。,2010-04,28,2010-04,29,验证的职能机构的职责,通常验证部门的职责包括但不限于： 验证管理和操作规程的制订和修订； 变更控制的审核； 验证计划、验证方案的制订和监督实施； 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证； 企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。,2010-04,30,验证文件的管理,由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。 第一百六十二条有要求。,2010-04,31,验证文件包括,验证总计划 (VMP) 验证方案 验证记录 验证报告 标准操作规程(SOPs),2010-04,32,验证总计划( validation Master Plan，VMP),又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。 是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。 阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。,2010-04,33,2010-04,34,企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划，质量管理负责人的批准以确 保文件的内容必须符合法规和企业的要求，最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证。 而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况。,验证总计划（VMP）的目的,保证验证方法的一致性和合理性 界定工艺、设备，使其处于受控状态 是制定验证程序、方案及报告的基础 为验证的有效实施提供保证 作为相关人员的培训工具,2010-04,35,验证总计划至少包括以下信息：,验证必须遵循的指导方针与指南； 详细说明验证活动中相关部门的职责； 概述企业所有的验证活动； 项目进度计划。,2010-04,36,验证总计划（VMP）所包含的内容（1）：,批准页和目录 介绍和目的 设施和工艺描述 人员、计划和时间表 验证委员会成员职责 工艺控制因素 需验证的设备、仪器、工艺和系统, 合格

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