nhl的规范治疗-2008年nccn淋巴瘤治疗指南解读
96页1、中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心林桐榆林桐榆林桐榆林桐榆2008.7.262008.7.26郑州郑州郑州郑州NHLNHLNHLNHL的规范治疗的规范治疗的规范治疗的规范治疗2008200820082008年年年年NCCNNCCNNCCNNCCN淋巴瘤治疗指南解读淋巴瘤治疗指南解读淋巴瘤治疗指南解读淋巴瘤治疗指南解读( ( ( (第三版第三版第三版第三版) ) ) )临床可疑的淋巴结临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化活检形态学联合免疫组化必要时,分子遗传学诊断,细胞遗传学/FISH必要时,分子遗传学诊断,细胞遗传学/FISHFNA联合流式细胞学联合流式细胞学CLL可疑的淋巴瘤,阴性或诊断不明的可疑的淋巴瘤,阴性或诊断不明的评估临床可疑的淋巴结评估临床可疑的淋巴结癌症癌症 v. 淋巴瘤淋巴瘤可疑的淋巴瘤可疑的淋巴瘤癌症癌症寻找原发灶寻找原发灶诊断诊断分期与治疗分期与治疗FISH治疗治疗淋巴瘤病理WHO 2001年分类中国南方4396例NHL病理亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤粘膜相关淋巴瘤套细胞淋巴瘤 边缘区淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白
2、血病 急淋白血病淋巴浆细胞淋巴瘤 BurkittsT-ALL鼻型结外NK/T非特殊外周T间变T其他类型的T细胞其他类型的B细胞林桐榆等林桐榆等 2008WHO2008WHO2008分类分类分类分类?!?!弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤诊断必查项目:诊断必查项目:至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊,则需重新活检。至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊,则需重新活检。仅凭细针穿刺仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下,不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下,FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标确诊的免疫表型指标?石蜡切片免疫组化:石蜡切片免疫组化:CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、MUM1或或?流式细胞学分析的细胞表面标志:流式细胞学分析的细胞表面标志:kappa/lambda、CD45、CD3、
3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情况下有助于诊断的项目某些情况下有助于诊断的项目 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型?石蜡切片:细胞周期蛋白石蜡切片:细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遗传学检测抗原受体基因重排:分子遗传学检测抗原受体基因重排:bcl-2、bcl-1、c-myc重排重排 细胞遗传学或细胞遗传学或FISH检测检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14)BCEL-1v.3.2008v.3.2008弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(WHO 2008) 原发性纵隔原发性纵隔(胸腺胸腺)大大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 原发性皮肤性原发性皮肤性DLBCL(腿型腿型) 淋巴瘤样肉芽肿淋巴瘤样肉芽肿 起源于起源于HHV8相关多中心性相关多中心性castleman病的淋巴瘤病的淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤 ALK阳性的阳性的DLBCL 原发性渗出性淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤 非特定类型的非特定类型的DLBCL 富富T/组织细胞大组织细胞大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 伴相
4、关慢性炎症的伴相关慢性炎症的DLBCL 原发于原发于CNS的的DLBCL EBV阳性的老年性阳性的老年性DLBCL分类待定病例分类待定病例 特点介于DLBCL和burkitt淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤, 特点介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤BCEL-1诊断必查项目 体格检查:注意有淋巴结的区域,包括Waldeyers环,以及肝脏和脾脏大小 体力状态 B症状 全血细胞计数 (CBC),白细胞分类,血小板计数 LDH 全套代谢指标检查 尿酸 胸部X线,正侧位片 胸部/腹部/盆腔CT 一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片 计算国际预后指数 (IPI) 测定射血分数:MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图 -2微球蛋白 (2B类类) 乙型肝炎相关检测诊断的检查 PET扫描 (首选) 颈部CT 头颅CT或MRI 讨论生育问题和精子储存 HIV 腰椎穿刺,如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓,或HIV淋巴瘤v.3.2008v.3.2008国际预后指数国际预后指数 (IPI)因素不良指标因素不良指标年龄60岁体力状态评
5、分2LDH 正常结外受累部位2分期III-IV危险度分组危险度分组存在的危险存在的危险因素的数目因素的数目5年年DFS (%)5年年 OS (%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.因素因素不良指标不良指标体力状态评分2LDH 正常分期III-IV危险度分组危险度分组存在的危险存在的危险因素的数目因素的数目5年年OS年龄年龄60(%)5年年OS年龄年龄60(%)低05683低/中14469高/中23746高32132经年龄校正的经年龄校正的经年龄校正的IPI (mIPI)(年龄年龄 70 y)组成部分组成部分 年龄年龄 70 KPS 正常值上限正常值上限 结外受累部位结外受累部位 1 III / IV期期危险度分组# 因素% 患者% 3年EFS% 3 年 OS低0-12777*86*低中22866*74*高中32947*58*高4-51628*36*Advani,
6、 R. et. al, ASH 2006FFS:OS:低危低危 vs 低中危低中危p=0.007*p=0.048*高中危高中危 vs 高危高危p=0.006*p=0.010*IPI 与与m-IPI:3 年总体生存年总体生存标准标准IPI经校正的经校正的-IPILog Rank p0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rank p0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rank p0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468Log Rankp0.001Probability0.00.20.40.60.81.0Years02468LHHILILLIHIHIPIIPI对中国进展型对中国进展型对中国进展型对中国进展型NHLNHL的
7、适应性研究的适应性研究的适应性研究的适应性研究林桐榆等 癌症林桐榆等 癌症1999加利妥昔单抗加利妥昔单抗根据根据IPI因素数量的因素数量的365例患者的无进展生存例患者的无进展生存65432101.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0Time (years)Percent Survival012345Sehn et al, Blood, 2007根据改良根据改良IPI(R-IPI)的)的365例患者的例患者的PFS和总生存和总生存65432101.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0P0.0001Very GoodPoorGoodTime (years)Percent Survival65432101.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0Percent SurvivalTime (years)P60岁岁体力状态评分体力状态评分2非巨块型非巨块型(10 cm)RCHOP 68周期周期+局部放疗局部放疗(受累淋巴区受累淋巴区3040 Gy) (1类类)见放疗前评估见放疗前评估(BCEL-3)分期诱导治疗分期诱导治疗BCEL-2巨块型巨块型(10 cm)RCHOP
8、68周期局部放疗周期局部放疗 (3036 Gy受累淋巴区受累淋巴区)(放疗(放疗2B类)或类)或RCHOP3周期周期+局部放疗局部放疗 (3036 Gy)不存在不良危险因素不存在不良危险因素RCHOP3周期周期+局部放疗局部放疗 (3036 Gy)或如有放疗禁忌,则予或如有放疗禁忌,则予RCHOP 68周期周期注意预防肿瘤溶解综合征注意预防肿瘤溶解综合征5cm/7cm?5cm/7cm?结外病变(放疗)?结外病变(放疗)?v.3.2008v.3.2008CHOP联合放疗治疗早期联合放疗治疗早期DLBCLECOG 试验试验(Glick J 等;等;Horning S 等等)I期巨块型和期巨块型和II期期 CHOP (6-8个周期个周期) 达完全缓解的患者,接受放射治疗达完全缓解的患者,接受放射治疗(RT) vsCHOP治疗治疗 10年时,年时, CHOP-RT组的组的 DFS (无病生存无病生存) 和和TTP (至进展时间至进展时间) 更佳,但两治疗组的疾病特异性生存率均为更佳,但两治疗组的疾病特异性生存率均为 81% SWOG 试验试验(Miller TP等等) I 和和II期,非巨块型
9、期,非巨块型 CHOP (3 个周期个周期) + RT vs CHOP (8 个周期个周期) 9年时,年时, CHOP-RT组的组的 DFS and TTP更佳 ,且毒性更低,但更佳 ,且毒性更低,但OS (总体生存总体生存) 相似相似GELA 试验试验(Fillet G等等) 老年,老年,IPI = 0 CHOP (4 个周期个周期) + RT vs CHOP CR、5年年EFS或或5年年OS均无改善均无改善Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391.Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26.Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023.Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.SWOG 0014:组织学呈侵袭性的局限性病变:与历史资料比较:组织学呈侵袭性的局限性病变:与历史资料比较SWOG 0014SWOG 8763 测量测量2年年CHOP (3) + 放疗放疗+ 利妥昔单抗
10、利妥昔单抗(n=62)CHOP (3)+放疗放疗(n=68)PFS94%85%OS95%93%复发例数410死亡例数35I、II期:放疗前评估,复查所有阳性结果。如果期:放疗前评估,复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描阳性,再次活检完全缓解或镓扫描阳性,再次活检完全缓解或Cru (未证实的未证实的CR)部分缓解未缓解或疾病进展完成既定疗程完成高剂量放疗部分缓解未缓解或疾病进展完成既定疗程完成高剂量放疗 (4045 Gy)或自体干细胞移植或临床试验或自体干细胞移植或临床试验 (可包括异基因干细胞移植可包括异基因干细胞移植)见复发后进一步治疗见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗或对不适宜化疗的患者进行放疗放疗前评估后续治疗放疗前评估后续治疗BCEL-3DLBCL:晚期:晚期III、IV期年龄校正期年龄校正(aa) IPI低低/低低-中危中危(aa IPI 0-1)见中期再次分期见中期再次分期(BCEL-4)分期诱导治疗分期诱导治疗BCEL-2中中-高高/高危高危(aa IPI2)RCHOP 68周期周期(1类类)临床试验临床试验(首选首选)或或RCHOP 68周期
11、周期(1类类)注意预防肿瘤溶解综合征注意预防肿瘤溶解综合征0 ?0 ?推荐的治疗方案(按英文字母顺序)一线治疗方案推荐的治疗方案(按英文字母顺序)一线治疗方案 利妥昔单抗利妥昔单抗+CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)(1类)类) 剂量密集剂量密集RCHOP14 方案(方案(2B类)类) 利妥昔单抗利妥昔单抗+EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)(2B类)一线巩固治疗类)一线巩固治疗 大剂量化疗联合自体干细胞补救(大剂量化疗联合自体干细胞补救(2B类)类)(PR后的治疗手段之一后的治疗手段之一!)BCEL-BRE?RE?DLBCL的标准治疗的标准治疗 R-CHOP-21是DLBCL患者的标准治疗对于年龄60岁以上的患者,该结论基于三个随机试验:GELA、ECOG/CALGB 4494、HOVON对于年龄60岁以下的患者,该结论基于MINT试验并用于低危的患者没有随机研究支持R-CHOP-21作为标准治疗用于60岁的高危的患者HighLevel of geneexpres
12、sionLowGerminal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenesActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival (years)Probability02468101.00.50.0生发中心型和活化B细胞型的 DLBCLCD10GCBBCL-6+-Non-GCBMUM1Non-GCBGCB+-5 Year OS (Pre-R)GCnon-GC76%34%Rituximab-CHOP治疗不同亚型的治疗不同亚型的DLBCL010203040506070010203040506070CHOPR-CHOPCHOPR-CHOPGCBGCBNon-GCBNon-GCBT Lin ASCO 2006CR 率率Rituximab-CHOP治疗不同亚型的治疗不同亚型的DLBCLHeidi Nyman et al. Blood Apr, 2007R-CHOP治疗老年治疗老年DLBCL的长期随诊结果的长期随诊结果(LNH98-5)R-CHOP治疗老年治疗老年DLBC
13、L的长期随诊结果的长期随诊结果(LNH98-5)R-CHOP治疗老年治疗老年DLBCL的长期随诊结果的长期随诊结果(LNH98-5)R-CHOP治疗老年治疗老年DLBCL的长期随诊结果的长期随诊结果(LNH98-5)剂量调整的剂量调整的剂量调整的剂量调整的EPOCHEPOCH- -R R治疗治疗治疗治疗BCL-2高表达者EPOCH疗效差BCL-2高表达者EPOCH疗效差改进传统治疗的方法改进传统治疗的方法 现有推荐治疗方案的比较 增加剂量密度 序贯交替治疗 新药方案现有推荐治疗方案的比较现有推荐治疗方案的比较 正在进行的:正在进行的: GELA:R-CHOP-21与与R-CHOP-14 CALGB:R-CHOP-21与与DA-EPOCH-R CSWOG: R-CHOP21/R-CHOP-14/CHOP-14改进传统治疗的方法改进传统治疗的方法 现有推荐治疗方案的比较 增加剂量密度 序贯交替治疗 新药方案对对DLBCL患者进行化疗患者进行化疗 (德国研究德国研究)Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.随机分组随机分组CHOP-21q3w 6 (n
14、=176)CHOP-14q2w 6 (n=172)评估评估年轻患者,低和低中危年轻患者,低和低中危DLBCL (N=710)CHOEP-21q3w 6 (n=185)CHOEP-14q2w 6 (n=177)老年、初治,老年、初治,DLBCL 患者患者(N=689)年轻年轻DLBCL患者的化疗患者的化疗 (德国研究德国研究):EFSPfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.CHOP-21 (n=176)54.7CHOP-14 (n=172)60.8 CHOEP-21 (n=185)69.2CHOEP-14 (n=177)69.4Median 5-y EFS (%)09080706050403020101.00.80.60.40.20CHOP-21 (n=176)54.7CHOP-14 (n=172)60.8 CHOEP-21 (n=185)69.2CHOEP-14 (n=177)69.4Median 5-y EFS (%)09080706050403020101.00.80.60.40.20CHOP-21 (n=176)74.9CHOP-14 (n
15、=172)85.0CHOEP-21 (n=185)83.3CHOEP-14 (n=177)85.1Median 5-y OS (%)9080706050403020100100806040200CHOP-21 (n=176)74.9CHOP-14 (n=172)85.0CHOEP-21 (n=185)83.3CHOEP-14 (n=177)85.1Median 5-y OS (%)9080706050403020100100806040200EFSOS2-weekly (n=349)65.23-weekly (n=361)62.1P=0.622Median 5-y EFS (%)0Months9080706050403020101.00.80.60.40.20Probability2-weekly (n=349)65.23-weekly (n=361)62.1P=0.622Median 5-y EFS (%)2-weekly (n=349)65.23-weekly (n=361)62.1P=0.622Median 5-y EFS (%)0Months908070605040302010
16、1.00.80.60.40.20Probability0Months9080706050403020101.00.80.60.40.20ProbabilityMonths9080706050403020101.00.80.60.40.20ProbabilityP=0.050Median 5-y OS (%)2-weekly (n=349)85.03-weekly (n=361)79.20Months9080706050403020101.00.80.60.40.20ProbabilityP=0.050Median 5-y OS (%)2-weekly (n=349)85.03-weekly (n=361)79.20P=0.050Median 5-y OS (%)2-weekly (n=349)85.03-weekly (n=361)79.20Months9080706050403020101.00.80.60.40.20ProbabilityMonths9080706050403020101.00.80.60.40.20ProbabilityVP-16的影响VP-16的影响老年老年DL
17、BCL患者的化疗患者的化疗 (德国研究德国研究):EFSPfreundschuh et al. Blood. 2004;104:634.月月CHOP-21 (n=178)32.5CHOP-14 (n=172)43.8CHOEP-21 (n=170)41.1CHOEP-14 (n=169)40.2Median 5-y EFS (%)90807060504030201001.00.80.60.40.20908070605040302010CHOP-21 (n=178)32.5CHOP-14 (n=172)43.8CHOEP-21 (n=170)41.1CHOEP-14 (n=169)40.2Median 5-y EFS (%)90807060504030201001.00.80.60.40.2090807060504030201090807060504030201001.00.80.60.40.20908070605040302010CHOP-21 (n=178)40.6CHOP-14 (n=172)53.3CHOEP-21 (n=170)45.8CHOEP-14 (n=169)49.8M
18、edian 5-y OS (%)90807060504030201001.00.80.60.40.20908070605040302010CHOP-21 (n=178)40.6CHOP-14 (n=172)53.3CHOEP-21 (n=170)45.8CHOEP-14 (n=169)49.8Median 5-y OS (%)CHOP-21 (n=178)40.6CHOP-14 (n=172)53.3CHOEP-21 (n=170)45.8CHOEP-14 (n=169)49.8Median 5-y OS (%)EFSOS标准和标准和2周的周的CHOP方案治疗进展型方案治疗进展型NHL的随机研究的随机研究林桐榆等林桐榆等,癌症癌症19992005 ASH预防使用预防使用G-CSF! 6 x CHOP-14+ 30-40 Gy (肿块,结外肿块,结外)随机2x2析因设计8 x CHOP-14+ 30-40 Gy (肿块,结外肿块,结外)8 x CHOP-14+ 36 Gy (肿块,结外肿块,结外)+ 8 x利妥昔单抗利妥昔单抗6 x CHOP-14+ 36 Gy (肿块,结外肿块,结外)
19、+ 8 x利妥昔单抗利妥昔单抗CD20+ DLBCLI-IV期期61 至至 80岁岁RICOVER-60数据由 Pfreundschuh提供8xR-CHOP-14p=0.0016x R-CHOP-14p0.0018x CHOP-14p=0.03705102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01: 6x S14 - R(n=307)2: 8x S14 - R(n=305)3: 6x S14 + R(n=306)4: 8x S14 + R(n=304)1, 2: p=0.0371, 3: p0.0011, 4: p0.0018xR-CHOP-14p=0.0016x R-CHOP-14p0.0018x CHOP-14p=0.03705102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01: 6x S14 - R(n=307)2: 8x S14 - R(n=305)3: 6x S14 + R(n=306)4: 8x S14 + R(n=304)1, 2: p=0.0371, 3: p0.0011, 4
20、: p0.00106x R-CHOP-14p=0.0188xR-CHOP-14p=0.2600510203040506070800.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01: 6x S14 - R(n=307)2: 8x S14 - R(n=305)3: 6x S14 + R(n=306)4: 8x S14 + R(n=304)1, 2: p=0.8361, 3: p=0.0181, 4: p=0.2606x R-CHOP-14p=0.0188xR-CHOP-14p=0.2600510203040506070800.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01: 6x S14 - R(n=307)2: 8x S14 - R(n=305)3: 6x S14 + R(n=306)4: 8x S14 + R(n=304)1, 2: p=0.8361, 3: p=0.0181, 4: p=0.26EFSOSRICOVER-60:结果:结果即使是即使是CHOP14天方案,利妥昔单抗也改善了预后天方案,利妥昔单抗也改善了预后R-CHOP-14 6周期较周
21、期较R-CHOP-14 8周期有显著的周期有显著的OS获益,可能与患者的迟发毒性反应有关获益,可能与患者的迟发毒性反应有关数据已经 Pfreundschuh允许CHOP-14R:结论:结论 对年轻和老年患者,缩短治疗间隔均改善了OS 加入利妥昔单抗进一步改善了老年患者的预后 (年轻患者未评估) 对老年患者予R-CHOP-14方案治疗时,治疗6周期的OS优于8周期 继发于非淋巴瘤死亡 R-CHOP-14不能克服IPI (国际预后指数)研究设计研究设计密集密集-R-CHOP-14CD20+DLBCL分期分期 I-IV61-80 岁岁CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOP12141086420W e e k s0,1,4,8,15,22,29,43,57,71,85, and 99* with censoring at 12 monthsRICOVER-60(n=183)CHOP-R-ESC(n=44)02468101200.10.20.30.40.50.60.70.80.91Months%IPI 1, 202468101200.10.20.30.40.50.60.70.80.91
22、Months%IPI 3 - 5RICOVER-60(n=123)CHOP-R-ESC(n=53)无事件生存无事件生存密集密集-R-CHOP-14RICOVER: 65%DENSER: 74%改进传统治疗的方法改进传统治疗的方法 现有推荐治疗方案的比较 增加剂量密度 序贯交替治疗 新药方案初治60岁,I-II期,IPI为0;初治ICE9879%82%78%是是否否3年龄年龄18-65岁岁Months726660544842363024181260O verall S u rvival1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0N=98, 89 censoredMonths726660544842363024181260O verall S u rvival1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0N=98, 89 censoredMonths726660544842363024181260P ro g ression F ree1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0N=98, 83 censoredMonths726660544842363024181260P ro
23、 g ression F ree1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0N=98, 83 censored无进展生存总生存改进传统治疗的方法改进传统治疗的方法 现有推荐治疗方案的比较 增加剂量密度 序贯交替治疗 新药方案RCHOP+bortezomib一线治疗DLBCLRCHOPRCHOPbortezomibbortezomib一一一一线治疗线治疗线治疗线治疗DLBCLDLBCL?10%10%的治疗相关死亡的治疗相关死亡的治疗相关死亡的治疗相关死亡! !Shipp MA, et al. Nature Medicine Vol 8, No. 1, pp. 68Shipp MA, et al. Nature Medicine Vol 8, No. 1, pp. 68- -74. 200274. 2002Survival time months MicroarrayMicroarray和和和和IHCIHC资料证实资料证实资料证实资料证实PKC PKC 过度表达的患者预后过度表达的患者预后过度表达的患者预后过度表达的患者预后差差差差 5 5年生存率年生存率年生存率年生存率PKC PKC
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