第15章 药品质量标准的制定 定

1、,第十五章,药品质量标准的制订,制作人：温爱平,第一节 概述,一、制定药品质量标准的目的意义1、药品：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。,2、目的：保障人民用药的安全和健康。3、意义：4、药品质量标准：药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定。是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。具有法律约束力。,二、药品质量标准的分类及制订 （一）国家药品标准1、中华人民共和国药典 ChP由卫生部药典委员会编撰，经国务院药品监督管理部门颁布执行。2、中华人民共和国药品标准（局颁标准）,（二）临床研究用药品标准（新药） （三）暂行和试行药品标准（新药） （四）企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。,临床研究用药品标准,1、2、3类,4、5、6类,（试生产）,（正式生产）,局颁标准,四、药品质量标准制订的原则坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则,三、药品质量标准制订的基础1. 文献资料的

2、查阅及整理2. 对有关研究资料的了解,3、针对性注射用药麻醉用药,内服用药外用药,1、安全有效毒副作用小 疗效肯定 2、先进性赶超世界先进水平同一药品不同标准，取高标准,4、规范性 基本原则、基本要求、一般格式5、适用性反映新技术的应用和发展符合国情五、药品质量标准制订工作的长期性1. 质量标准将伴随产品终身。2. 一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。,第二节 药品质量标准的主要内容及要点,乙 酰 唑 胺 Yixian Zuoan AcetazolamideC4H6N4O3S2 222.25,名称,分子量,结构式,分子式,本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为98.0%102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。,【鉴别】（1） （2） （3） 【检查】 【含量测定】 【类别】碳酰酐酶抑制剂 【贮藏】遮光，密封保存。 【制剂】乙酰唑

3、胺片 药品质量标准的主要内容包括：名称、性状、鉴别、检查、含量测定、贮藏,一、名称我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定： 1. 药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的国际非专有药名（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。 2. 药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。,3. 仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：音译 如：Morphine 吗啡意译 音意合译 如：Chloroquine 氯喹4. 对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮,5. 对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。 如： 罂粟中提取的罂粟碱。6. 复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。如：氨酚待因片7. 制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸阿司匹林乙酰水杨酸片阿司匹林片,8. 避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。

4、如：风湿灵、抗癌灵9. 某些药物在使用上有不同要求时，名称 也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺10. 对沿用已久的药名，一般不轻易变动， 如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。,【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。,二、性状,（一）外观、臭味（1）外观 是对药品的色泽和外表的感官规定。（2）臭味 臭应是指药物本身固有的，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。具有特殊味觉的药品，必须加以描述，但毒、剧麻药则不作“味”的记述。,（二）物理常数 药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。,用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“凡例或附录”中。,1、溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。,外观、臭味 溶解度,允许有一定的差异， 无法定意

5、义,2. 熔点1）定义：ChP(2005) 规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。,2）法定测定方法： 毛细管测定法，分三法： 第一法：测定易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品第三法：测定凡士林或其他类似物质,初熔,全熔,3）影响熔点测定的主要因素 a. 传温液 mp.在80以下的，用水mp.在80以上的，用硅油或液体 石蜡b. 毛细管内径 中性硬质玻璃管，长： 9cm 内径：0.91.1mm 壁厚：0.100.15mmc. 升温速度 11.5 /min熔融同时分解 2.5 3 /mind. 温度计 0.5刻度，且经校正,3. 比旋度比旋度是具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。,例 无味氯霉素（chloramphenicol palmitate） 有A、B、C及无定型四种晶型。A-稳定型 难被酯酶水解，溶出速度

6、慢，难吸收，生物活性低。B-亚稳定型 易被酯酶水解，溶出速度快，易被体内吸收血药浓度为A型的7倍，疗效高。C-不稳定型 可转化为A型，溶出速度介于A、B型之间。,4. 晶型 是药物的重要特性,5. 吸收系数吸光物质在单位浓度、单位液层厚 度时的吸收度摩尔吸收系数 溶液浓度液层厚度百分吸收系数 溶液浓度液层厚度,6. 相对密度 20 液体药物密度/水密度比重瓶法： 供试品用量少，较常用韦氏比重秤法： 仅用于易挥发液体,7. 馏程（液体）在标准压力下，由第5滴剩34ml 温度范围纯度高的药品馏程短纯度低的药品馏程长,8. 凝点液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度,9. 折光率对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。,10. 其他黏度是液体对流动的阻抗能力脂肪及其脂肪油测定法中，应测定酸值、碘值、羟值及皂化值,三、鉴别（一）一般鉴别试验一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。,如：丙二酰脲类

7、鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。钠盐鉴别试验,（二）专属鉴别试验某种具体药物具有的专属性反应如： 维生素B1，中国药典（2000年版）将其专属性反应硫色素反应作为鉴别试验。,（三）药典常用的鉴别方法及特点1、化学法包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广缺点：专属性差,例生成气体法：尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。呈色反应：三氯化铁呈色反应异羟肟酸铁反应,2、理化常数测定法,3、仪器分析法,UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC放射性药物 谱仪法 NMR、MS、AA、X-衍射法、热分析 法、氨基酸分析法,(1) UV法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种：P27 （1）（5） (2) IR法ChP采用标准图谱对照法USP采用对照品法JP两种方法都用BP主要用标准图谱对照法IR法不仅用于原料药的鉴别，也可用于制剂的鉴别，但需提取分离后压片,(3)TLC法 一般采用对照品（或标准品）比较法 4、生物检定法 应用较少据统

8、计 ChP（2005）二部应用最多的鉴别方法是化学法，其次是UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC法,(四) 鉴别方法选择的基本原则1. 方法要有一定的专属性、灵敏性且便于推广；2. 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2-4种方法进行鉴别试验，相互取长补短；3. 尽可能采用药典收载的方法示例一 烟酸的鉴别 P453示例二 琥乙红霉素的鉴别,四、检查有效性 以临床疗效评价均一性 溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等纯度要求 杂质检查安全性 异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、无菌等,杂质检查的内容：1、一般杂质的检查如：氯化物、砷盐等2、特殊杂质的检查如：有关物质 杂质检查方法的基本要求 研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化,确定杂质检查及其限量的原则：1、要检查危害健康的杂质如：重金属、砷盐2、针对性3、要检查影响药物质量的杂质如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）4、从安全有效的角度来确定杂质限度。,检查方法评价的效能指标定量 限度准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性,五、含量测定 （一）常用的测定方法及其特点1、重量分析法 原料2、容量分析法 原料3、光

9、谱法 原料及单方制剂UV法 荧光法 AAS法4、色谱法 原料、制剂HPLC GC TLC5、其他方法,（二）选择含量测定方法的基本原则1、化学原料药首选容量分析法2、制剂首选色谱法3、酶类药物首选酶法4、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法5、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。,（三）含量测定方法的验证1、对实验室等内容的要求从事质量标准研究用的实验室应符合GLP要求，所用仪器均应按法定标准校正，所用试剂应符合有关规定，试验操作者应有良好的专业素质。2、分析方法的验证 （1）容量分析法的验证, 精密度 用原料药精制品(含量99.5)或对照品考察方法的精密度，相对标准偏差一般应不大于0.2； 准确度 进行回收率试验。回收率一般在99.7100.3之间。,（2）UV法的验证 精密度 用适当浓度的精制品进行测定，其RSD一般应不大于1。, 准确度 制剂的测定，回收率一般应在98102之间。 线性关系：吸光度A一般在0.20.7，浓度点n5。用浓度C对A作线性回归处理，得一直线方程，应大于0.999(n5)，方程的截距应近于零。 灵敏度 以本法实际的最低检测浓度表示,（3）HPLC法的验证精密度 RSD一般应不大于2 准确度 要求回收率在98102之间 线性范围 用精制品配制一系列对照品溶液，浓度点n应为57，用浓度C对峰高H或峰面积A作线性回归处理，得一直线方程，应大于0.999 ，方程的截距应趋于零。 专属性 考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱峰是否有干扰 灵敏度 即检测限,

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