尿毒症继发性甲旁亢的诊治-赵学智

1、尿毒症继发性尿毒症继发性 重度甲旁亢的诊疗重度甲旁亢的诊疗赵学智第二军医大学长征医院肾脏科解放军肾脏病中心尿毒症继发性重度甲旁亢一、定义二、流行病学三、发病机制四、临床表现五、实验室检查及影像学检查五、治疗尿毒症继发性重度甲旁亢定义尿毒症患者肾肾小球率过滤过滤 降低，体内刺激甲状旁腺的因素，特别别是低血钙钙、低血镁镁和高血磷，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过过多的甲状旁腺激素，代偿偿性维维持血钙钙、磷正常。随病程进进展，PTH促使破骨细细胞及成骨细细胞增生活跃跃，形成新的网织织骨，高浓浓度的血磷又与钙结钙结 合沉积积于这这些新骨上，这这些过过度钙钙化的新骨堆积积在干骺骺端、软软骨下及椎体，形成骨分层层状硬化和四肢骨骨质质疏松。若iPTH600（pg/ml） ，大于正常值值6倍，称为为重度甲旁亢。流行病学发病机制(1) 低钙血症及钙受体的下调 (2) 磷潴留(3) 维生素D 及其受体减少(4) 靶器官对PTH反应下降 (5) 甲状旁腺自主性增生(6) PTH 降解改变(7) 酸中毒(8) 尿毒症毒素等血钙及钙受体慢性肾衰1,25(OH)2D3 血Ca2+ 磷潴留 胃肠道钙吸收Ca2+细胞膜

2、钙通道 细胞外钙敏感受体 (Ca2+ sensing receptor CaR) PTH分泌CaR: G蛋白偶联细胞表面受体超家族G-protein-sensing receptor GPR 血Ca2+ CaR 激活磷酸脂酶C 激活三磷酸肌醇 IP3 二乙酰甘油 DG 细胞内Ca2+ 胞内钙动员 胞外钙内流CaR 主要作用1.介导细胞外钙对PTH分泌的调节2.参与机体“钙调定点”的设置，调节PTH合成及组织增生3.影响肾脏钙的排泄调节肾脏活性维生素D的合成介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用介导高镁血症的病理作用等低钙血症引起血PTH 血Ca2+ （数分钟内）（数小时或数天后 ）1.PTH释放 2.PTH降解 3.降解片断再利用PTH mRNA表达 1.PTH基因上游 2315kb 处负性钙反应元件介导2.转录后调节机制 PTH mRNA 降解（数周或数月后）DNA 复制 细胞分裂 组织增生PTH 合成增多，释放增加CaR细胞内Ca2+ 新近研究发现1.尿毒症甲状旁腺CaR 基因和蛋白质合成，在结节性增生部位比弥漫性增生部位更明显。2.甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与CaR 存在明显负相

3、关，提示CaR 的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。3.磷潴留可能是引起CaR 下调的重要原因，高磷饮食的尿毒症大鼠甲状旁腺CaR 基因和蛋白表达显著减少，而低磷饮食可使其完全纠正。 磷潴留 “矫枉失衡 Trade off ” 学说 1.胃肠道吸收的磷(约1120mg/d) 90% 经肾脏排泄(约910mg/d) 。2.肾脏病变时极易造成磷潴留，当肾小球滤过率下降到30ml/ min 时，从肾排出的磷就会在体内蓄积引起高磷血症，刺激PTH合成及释放。3.磷潴留主要通过降低血钙、抑制肾脏活性维生素D合成、引起骨骼抵抗等途径间接发挥作用。新近研究血磷升高可直接刺激PTH合成，并参与甲状旁腺组织的增生，而低血磷具有相反作用。磷还可以不依赖血钙和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激 PTH的分泌，其机制可能与c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲状旁 腺腺瘤1） 等原癌基因表达有关。甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制1.钠磷同向转运体 PiT-12.甲状旁腺上磷受体（或磷敏感分子）甲状旁腺细胞有丝分裂细胞周期蛋白细胞

4、周期素依赖性激酶 cdk促进cdk抑制物 如cdk抑制因子p21抑制促有丝分裂因素抗有丝分裂因素高血磷TGF限磷Dusso AS等，20011.高磷培养液(218mmol/L)，PTH 分泌，6倍于低磷培养液(12mmol/L)。（Almaden Y等，1996）2 .大鼠，低磷饮食，PTH mRNA结合力，PTH mRNA 降解大鼠，低钙饮食，PTH mRNA结合力, PTH mRNA稳定性（Moallem E 等， 1998）3.尿毒症大鼠，高磷饮食，数天内，甲状旁腺重量、蛋白、DNA 含量低磷饮食能直接抑制有丝分裂原，从而影响细胞增生。（Slatopolsky E等，1999）4.尿毒症动物低磷饮食两天，甲状旁腺细胞细胞周期调节蛋白p21 及其RNA水平，表明低磷饮食可通过p21 抑制甲状旁腺细胞增生。（Dusso A 等，1998 ）磷与钙调控阈值磷使钙调控阈值上移，血磷越高，PTH 的基础分泌量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 高磷血症骨骼对 PTH抵抗低钙血症1,25(OH)2D3肠钙吸收甲旁腺细胞 生长甲旁腺对 V

5、D3抵抗PTH分泌磷潴留引起继发性甲旁亢机制Vit D3及维生素D受体 VDR肾组织破坏近曲小管上皮细胞线粒体内的1-羟化作用1，25 (OH) 2D3 生成，钙调控阈值位于甲状旁腺细胞中的胞浆和胞核上类固醇/甲状腺超家族核受体视黄酸X受体 Retinoid X receptor1,25 (OH) 2D3受体 VDR1,25 (OH) 2D3VDR+VDR-RXR 异二聚体 RNA聚合酶介导PTH转录PTH mRNA甲状旁腺细胞的增生（Slatopolsky E等， 1999）维生素D反应元件 VDRE活性 VitD原癌基因 c-myc表达周期蛋白激酶抑制剂p21抑制激活甲状旁腺细胞增生抑制1,25(OH)2D3 直接作用抑制PTH基因转录作用 甲旁腺Vit D受体 抑制甲旁腺细胞增殖作用 钙受体表达 调节PTH分泌钙定点间接作用肠吸收钙 骨骼对PTH作用抵抗甲状旁腺功能异常低钙血症甲状旁腺功能亢进1,25(OH)2D3降低引起继发性甲旁亢机制慢性肾衰甲状旁腺异常甲状旁腺增生：弥漫、结节维生素D受体表达降低钙受体表达降低调节PTH分泌钙调点增高临床表现皮肤：瘙痒1.皮肤钙沉积2.高PT

6、H血症肌肉：肌肉软弱、无力、肌病。 关节：急性关节炎和假性痛风，如肩周炎，影响上肢抬举。 骨骼 骨痛、骨骼畸形。骨痛常见，多见于承重骨、足跟、髋骨。胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高 缩短，甚至脊柱压缩性骨折，骨盆、下肢骨折 。Brown Tumor 棕色瘤：甲旁亢所致囊状纤 维性骨炎时在骨内发生并取代骨质的一种巨细 胞肉芽肿。转移性钙化血管： 透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引 起肢端缺血坏死。 心脏：严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显 心脏杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭； 传导束钙化可导致度、度甚至度传导阻滞， 严重者致阿斯综合征。 肺： 致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退。 胃： 顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。 脑： 出现性格变态、脾气古怪，脑功能障碍，脑电 图有相应改变。 骨髓：呈顽固性贫血，对促红细胞生成素治疗抵抗，血小板功能下降。英式橄榄球球衫样脊柱RuggerJersey spine英式橄榄球球衫样脊柱RuggerJersey spineBrown TumorBrown Tumor多发 Brown Tumors治疗前VitD治疗后Brown Tu

7、mor 假性骨折假性骨折治疗前活性维生素D治疗后假性骨折胫骨远端畸形股骨颈病理性骨折骨膜下吸收慢性肾衰骨骼外钙化关节周围钙化肺钙化严重血管钙化、缺血性坏死动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)动脉钙化动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis) 皮肤活检示：血管钙化，血栓形成Technetium-99m 骨扫描 肺显影头颅骨显影实验室检查1. 钙、磷、镁水平：重度甲旁亢呈高钙、高磷，血镁通常升高。2.血PTH：iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍。3.血1,25(OH)2D3 、1（OH）D3 ：浓度下降。3. 骨形成的生物学标记物（1）骨钙素（BGP）：由骨细胞产生和分泌的一种具生物活性的非胶原蛋白，是骨形成的一个灵敏的生化指标，在甲旁亢时血BGP升高。 （2）型前胶原羧基前肽（PICP）：由型前胶原肽链形成型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量为100000D，不通过肾小球基底膜，由肝脏代谢清除，可反映骨形成情况。 血清碱性磷酸酶总活力骨特异性碱性酸酶(BAP)和I型前胶原C端肽升高3. 骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解

8、产物和酸性 磷酸酶升高4. 血清PTH升高5. 血浆1,25(OH)2D3水平降低4.骨吸收的生物学标记物：（1）骨特异性碱性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH对骨的作用及成骨细胞活性，和I型前胶原C端肽升高。（2）型胶原羧基调聚肽（ICTP）：型胶原分解代谢产物，可反映骨吸收情况。（3）吡啶酚（PYD）和脱氧吡啶酚（DPD）：成熟型胶原的交联物，在骨吸收、胶原降解时释放到血中，不经代谢，经尿排出，在尿中含量不受饮食影响，能较好反映骨吸收，但肾衰竭患者尿PYD、DPD变化及其与骨组织形态学的相关性尚需进一步研究。 B型超声1. 腺体增大，形态多样，以卵圆形及不规则型多见。2. 下甲状旁腺增生常多于上甲状旁腺，左、右侧增生的数量无明显差异。3. 增生的甲状旁腺与周围组织界限清晰。4. 腺体内部回声低，部分可有液化，液化区PTH水平明显高于正常。5. 可见钙化灶，在10mm以上者可有环形钙化灶。1.腺体周围有血管包绕，与甲状腺及周围组织形成显界限。2.腺体内有丰富的动静脉血流，较大腺体内可呈网状分布，轻度增大的腺体内仅见点状血流。彩色多普勒在腺体内能引出典型的单峰低阻动脉血流频谱和平稳的静

9、脉血流频谱。脉冲多普勒彩色多普勒 增生的甲状旁腺内呈低回声 显示其内有丰富的动静脉血流典型的单峰状低速低阻动脉频谱超声检查鉴别一、与结节性甲状腺肿的鉴别 另：1.穿刺细胞学检查或穿刺液做生化检查：鉴别异位于甲状腺内的甲状旁腺、甲状腺腺瘤和甲状腺癌，因后2者多为单发,且内多有丰富血流信号。2.99m Tc-MIBI和99mTc-4 核素检查：敏感性及特异性均明显优于超声及磁共振成像，有助于鉴别诊断。 结节性甲状腺肿继发性甲旁亢甲状腺 形态不对称增大 结节间组织回声不均不影响正常甲状腺 形态与回声结节 形态多个、边界不清、 大小不等、高强度回声单个、边界清楚 均匀、低回声血流血流少血流丰富二、与颈部淋巴结的鉴别 颈部淋巴结继发性甲旁亢运动形态血管随吞咽动作上下移动不随吞咽动作移动卵圆形、不规则型为主 长短径差异不大扁圆形、扁条形为主 长径短径外有血管环绕 分支进入腺体外无血管环绕 淋巴门处见血管进入血流血流丰富 网状、彩球状、排列无序血流较少 以淋巴门为中心呈放射状另：注意与食管、血管及颈长肌等鉴别。 X线检查1.骨皮质变薄2.全身骨骼普遍脱钙3.骨硬化4.假性囊性病变有研究发现，手指骨的骨膜下骨吸收与iPTH水平正相关，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性X线表现。另有作者用DEXA（双能X线吸收术）技术发现，头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关。核医学检查1.1989 年，Coakley 等首次报道将MIBI用于甲状旁腺显像2. 99mTc - MIBI 双时相技术：利用在甲状腺组织和亢进的甲状旁腺组织中的代谢速率不同，即在甲状腺中清除较快，而在功能亢进的甲状旁腺中清除较慢，并用延迟相与早期相比较，可以诊断功能亢进的甲状旁腺组织。3.文献报道99mTc - MIBI 诊断甲旁腺腺瘤的敏感性和特异性均 90%,甚至达到100%。（Sofferman RA 等，1996）一、99mTc - 甲氧基异丁基异晴(MIBI) 99mTc - MIBI 15分钟甲状腺显影清

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