抗病毒药物耐药与影响因素

1、抗病毒药物耐药与影响因素,核苷（酸）类药物抗病毒原理,Fung KF 64:5168,抗病毒耐药的定义,基因型耐药：检测到HBV多聚酶突变显示对治疗的敏感 性下降 表型耐药： 体外试验确认突变导致对治疗敏感性下降 病毒学突破：达到初始应答后，确定血清HBV DNA 比治 疗最低值上升1 log10 病毒学反弹：达到初始应答后，HBV DNA升高至 20,000 IU/mL或超过治疗前水平 生化学突破：达到初始应答后确定治疗中的血清ALT异常,Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539,耐药的临床结果,Adapted from: Nafa S, et al. Hepatology 2000; 32:10781088,- 600,- 500,- 400,- 300,- 200,- 100,0,HBV DNA log10 拷贝/毫升 ( ),ALT (U/l) ( ),月,ALT ,18,30,6,24,0,36,42,12,DNA ,8,7,6,5,4,3,抗病毒治疗,出现病毒变异,野生株,耐药株,耐药的危害,HBV耐药会导致严重后果,减少或抵

2、消抗病毒药物的疗效，缩短病情有效控制的时间 HBV DNA反弹 ALT反弹 肝组织学损伤进展 病情恶化 后续药物疗效降低或无效（由于交叉耐药的存在） 突变可以在cccDNA中被长期保存，长久影响抗病毒药物的选择 耐药病毒株的传播可能导致严重的公共卫生问题,拉米夫定耐药突变导致治疗疗效下降和患者预后差,Adapted from Liaw. Semin Liver Dis 2005; 25:4047; Liaw et al. N Eng J Med 2004; 351:15211531,野生型（n = 221）,随机抽样后的时间（月）,0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者比例（%）,安慰剂（n = 215）,5%,21%,M204I/V 突变（n = 209, 49%）,13%,拉米夫定治疗肝硬化耐药的形成抵消了部分临床益处,Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.,耐药可导致治疗过程中病毒反弹,8名患者相继产生阿德福韦耐药突变病毒：,Fung et al. J Hepatol 2005; 43:

3、93743,拉米夫定耐药后临床治疗选择,改用博路定 疗效 治疗核苷初治与拉米夫定失效患者48周，HBV DNA较基线下降平均幅度分别是6.9 log 和5.1 log （博路定III期临床研究结果） 费用高：剂量1mg，是初治患者的2倍 继续使用拉米夫定再加上阿徳福韦 费用高，降病毒疗效相当于阿德福韦疗效 MDR（Multi-Drug Resistance 多重耐药） 改用博路定加阿徳福韦 费用高,拉米夫定耐药后后续的药物耐药发生率增高,Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14); Lee Y-S, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):578A (Abstract 972); Lee CH, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):593A594A (Abstract 1009); Fung SK, et al. J Hepatol 2006; 44:283290; and Colonno R, et al.

4、Hepatology 2005; 42(suppl 1):573A574A (Abstract 962),耐药置换发生率 (%),疗程 （年）,阿德福韦,博路定,阿德福韦,阿德福韦,核苷类药物治疗拉米夫定耐药患者的基因型耐药发生率,影响耐药的因素,影响耐药产生的因素,病毒复制水平 对抗药效所需要的置换位点的数目 突变对病毒生存率的影响,抗病毒效果 药物暴露量,Adatped from: Zoulim F. Antivir Res 2004; 64:115. Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693.Fung SK, Lok AS. Antivir Ther 9:10131026.,病毒,药物,患者,抗病毒治疗史 依从性 免疫状态 变异在被感染细胞内长期存在,如 HBV cccDNA,预防耐药的主要因素,“药动学屏障” “基因屏障” “适应性”,病毒生存率的影响,预防耐药的主要因素,“药动学屏障”：抑制病毒复制的强度 病毒复制被抑制到一定程度使新的突变无法产生,抗病毒药物越强效，HBV DNA水平越低（以HBeAg+患者，治疗1年为例

5、的抗病毒疗效模式图）,0,2,4,6,8,10,HBV DNA (log10 copies/mL),1000 300,恩替卡韦,拉米夫定,干扰素,阿德福韦,6.9,5.4,4.5,3.6,请注意此处的数值并非直接对照,Entecavir Trial AI463022 Marcellin P, et al., Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B;N Engl J Med 2003;348:808816 Lau G et al., PEGINTERFERON ALFA-ZA (40KD) (PEGASYS)MONOTHERAPY AND IN COMBINATION WITH LAMIVUDINE IS MORE EFFECTIVE THAN LAMIVUDINE HEPATITIS B RESULTS FROM A LARGE, MULTINATIONAL STUDY;2004. Hepatol 40(4,1);171A (4) Han SH e

6、t al., RESULTS OF A ONE-YEAR INTERNATIONAL PHASE IIB TRIAL OF LDT, AND LDT PLUS LAMIVUDINE, IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B;2004 J Hepatol 40 (4,1);16 (5) Janssen HLA et al., alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B:a randomised trial;2005, Lancet 365: 123-29 Pegylated interferon alfa-2b Globe Study,109.4,107.9,107,106.1,6.5,替比夫定,抗病毒药物基因型耐药检测,Adapted from: Sablon E 39:19721974,选择能力与抑制能力,预防耐药的主要因素,“基因屏障”：耐药所需要置换的位点数目 耐药所需要置换的位点数目越多越不容易出现耐药,US prescribing

7、 information for Epivir-HBV, Hepsera and BaracludeFung SK, et al. Hepatology 2005; 42(4 suppl 1):590A (Abstract 1001)Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:34983507,抗病毒药物耐药基因屏障,204 180,236 +/or 181,236 +/or 181,恩替卡韦,恩替卡韦治疗 拉米夫定耐药患者,拉米夫定 替比夫定,阿德福韦治疗 拉米夫定耐药患者,阿德福韦,184 or 202 or 250,野生株,阿德福韦耐药株,恩替卡韦耐药株,拉米夫定耐药株,204 180,HBV RT 区耐药置换,YMDD,F,C,E,D,B,A,G,Das J Virol 2001; Stuyver Hepatol 2001; Bartholomeusz Antivir Ther 2004; Colonno Hepatology 2006; Tenney ACC 2004 Telbivudine Tabletss Label,预防耐药的主要因素,“适应性”：病毒的生存能力 耐药病毒株生存能力弱则临床耐药出现较晚,病毒生存率的影响,置换对病毒生存率的影响,耐药置换经常会使病毒复制率降低,Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-07,野生型,LVDr 病毒 (V173L, L180M, M204V),ETVr 病毒 (I169T, V173L, L180M, M204V, M250V,谢 谢！,

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