他达那非片剂说明书 .

1、他达那非片剂说明书-EliLillyandCompanyLimited【药品名称】 他达拉非片【英文名】 TadalafilTablet【汉语拼音】 TadalafeiPian【商品名】 希爱力【主要成分】 他达拉非【结构式及分子式、分子量】 分子式：C22H19N3O4分子量：389.41【性状】 10mg片为淡黄色，杏仁状，一面标有“10”字样。【药理毒理】 药物治疗组：药物用于勃起功能障碍（ATC编码G04BE）。他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10,000倍以上。他达拉非对

2、PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10,000倍以上。对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10,000倍以上。1054名患者在家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时间。与安慰剂相比,本品被证实在服药后短至16分钟，长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善。与安慰剂比较，健康受试者服用他达拉非后卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg)均无显著差别，心率无显著变化。在评价他达拉非对视觉影响的研究中，使用Farnsworth-Munsell100-hue颜色试验未发现色觉分辨能力(蓝/绿色)的损害。这一结果与他达拉非对PDE6的亲和性低于PDE5是一致的。在所有临床试验中，对颜色视觉变化的报告罕见(0.1%)。在男性中进行了两项试验，每天服用他达拉非1

3、0mg和20mg，连续6个月，来研究他达拉非对精子生成的影响。结果表明，精子浓度减少50%甚至更多的男性比例，他达拉非与安慰剂相比没有明显差别。另外，与安慰剂相比，在精子数量、精子形态、精子活力等方面，任何一种剂量的他达拉非都没有明显的副作用。然而，在一项研究中,每天服用本品10mg，连续6个月,结果显示，与安慰剂相比，试验组精子浓度有所减低。但是在每天服用他达拉非20mg连续6个月的实验中没有发现这一结果。另外，与安慰剂相比，每天服用本品10mg或20mg，不会影响睾丸激素、成黄体激素和滤泡刺激激素的平均浓度。长期服用的结果尚未确定。（也可以见“注意事项”以及“药理毒理”）在总共3250名患者参加的16个临床试验评估了他达拉非2-100mg剂量的效果。这些勃起功能障碍患者有不同的严重程度(轻度、中度和重度)、病因、年龄(21-86岁)和种族。绝大多数患者报告患勃起功能障碍至少1年。在一般人群的初始疗效研究中，有81%的患者报告他达拉非改善了勃起，对照组是35%，(轻度、中度和重度分别为86%、83%和72%而对照组分别为45%，42%和19%)。在初始疗效研究中，用本品治疗的患者75

4、%性交尝试取得了成功，而服用安慰剂后，只有32%是成功的。基于传统的药理学安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究，临床前资料显示他达拉非对人体没有特殊危害。给予小鼠或大鼠最高剂量1000mg/kg/天的他达拉非，未见致畸、胚胎毒性或胎儿毒性。在大鼠围产期的研究中，观测不到效应的剂量是30mg/kg/天。给予怀孕的大鼠相同剂量，其AUC是人类服用20mg的剂量AUC的18倍。没有发现雌性、雄性大鼠的生育功能受损。给予狗他达拉非以25mg/kg/天的剂量甚至更多（比人20mg/kg/天的剂量至少多3倍的AUC3.7-18.6），连续6-12个月，发现有的狗的输精管上皮细胞发生退化，并由此导致的精子生成数量出现降低。（“注意事项”和“药理毒理”）。【药代动力学】 吸收他达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。分布平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非

5、与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。生物转化他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13,000倍。因此，在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性。清除在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。线性/非线性在健康受试者，他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系。在2.5-20mg剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度。勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。特殊人群老年人健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。肾功能不全患者在单剂量他达拉非（5-20mg）临床药理学研究中，他达拉非的暴露量（AUC）在轻度（肌

6、酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）肾功能不全患者和肾病晚期使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到，Cmax比健康受试者高41%。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。肝功能不全患者在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-PughA和B级)，他达拉非的AUC与健康受试者相似。因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全（Child-Pugh分级C）患者使用本品的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。糖尿病患者糖尿病患者他达拉非的AUC比健康受试者约低19%。尽管存在这一差别，但无须调整剂量。【适应症】 治疗男性勃起功能障碍。需要性刺激以使本品生效。他达拉非不能用于女性。【用法与用量】 口服用于成年男性本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。如果服用10mg效果不显著，可以服用20mg。可至少在性生活前30分钟服用。最大服药频率为每日一次。最好不要连续每日服用他达拉非，因为尚未确定长期服用的安全性。同时

7、，因为他达拉非的作用经常持续超过一天。（详见“注意事项”最后一段和“药理毒理”）用于老年男性老年人无须调整剂量。用于肾功能不全的男性对于轻至中度肾功能不全的患者无须调整剂量。对于重度肾功能不全的患者，最大推荐剂量为10mg。（详见“药代动力学”）用于肝功能不全的男性本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。关于重度肝功能不全（Child-Pugh分级C）患者使用他达拉非的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。尚无肝功能不全的患者服用高于10mg剂量的数据。（“注意事项”及“药代动力学”）用于糖尿病的男性糖尿病患者无须调整剂量。用于儿童和青少年18岁以下者不得服用本品。【不良反应】 通常报道最多的副反应是头痛和消化不良，见下表。表一、最常见的副反应（1/10）系统或器官副反应他达拉非10-20mg（%）N=724安慰剂（%）N=379神经系统头痛14.55.5胃肠道消化不良12.31.8表二、常见的副反应(1/100，1/10)系统或器官副反应他达拉非10-20mg（%）N=724安慰剂（%）N=379神经系统头晕

8、眼花2.31.8循环系统充血，脸红4.11.6呼吸道，鼻腔充血4.33.2胸腔，肺肌肉与骨背痛6.54.2骼，结缔肌痛5.71.8组织眼睑肿胀，或者描述为眼痛和结膜充血是非常少见的副反应。报告显示由他达拉非所引起的副反应是短暂的、轻微的或者是中度的。这些副反应的数据只对年龄在75岁以下的病人适用。【禁忌症】 临床研究表明他达拉非可以增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和他达拉非共同作用于一氧化氮cGMP通路的结果。因此，正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品。（详见“药物相互作用”）性生活会给心脏病患者带来潜在的心脏风险。因此，勃起功能障碍的治疗药物，包括他达拉非在内，不应用于建议不宜进行性生活的心脏病患者。对已患有心脏病的患者，医生应考虑性生活潜在的心脏风险。已进行的临床试验不包括下列心血管疾病患者，因此这些人群严禁服用他达拉非：*在最近天内发生过心肌梗塞的患者*不稳定型心绞痛或在性交过程中发生过心绞痛的患者*在过去个月内达到纽约心脏病协会诊断标准级或超过级的心衰患者*难治性心律失常、低血压（90/50mmHg），或难治性高血压患者*最近个月内发生过中风的患者

9、已知对他达拉非及其处方中的成分过敏的患者不得服用本品。【注意事项】 在考虑给予药物治疗之前，应当先询问病史和对患者进行体检，以诊断是否患有男性勃起功能障碍和确定可能的未知病因。因为心血管病的发病几率与性行为有一定程度的相关，所以医生在对男性勃起功能障碍患者进行治疗以前，包括他达拉非，应当考虑患者的心血管健康状况。由于他达拉非具有使血管扩张的特性，所以会导致血压轻度的、短暂的降低（见“药理毒理”），这种特性可能增强硝酸盐的降压效果（见“禁忌”）。严重的心血管疾病，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、室性心律失常、休克、短暂性缺血性发作等曾经在他达拉非的临床试验中观察到。另外，高血压和低血压（包括体位性低血压）在临床试验中也可偶尔见到。发生上述这些情况的患者大多数都在服药前已有心血管病因素。然而，目前尚不能确定这些事件是否与这些危险因素相关。关于重度肝功能不全（Child-Pugh分级C）患者使用本品的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。他达拉非的临床试验未报告发生异常勃起。但另一个PDE5抑制剂西地那非曾报告发生异常勃起。应告知患者勃起时间超过小时或更长时须立即求治。如果阴茎

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