《肌酸激酶测定试剂盒产品注册技术审查指导原则》

1、附件8肌酸激酶测定试剂盒产品注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对肌酸激酶测定试剂（盒）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对肌酸激酶测定试剂（盒）的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时调整。一、范围肌酸激酶测定试剂（盒）用于体外定量测定人血清或血浆中肌酸激酶的活性。从方法学考虑，本指导原则主要指采用分光光度法原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室进行肌酸激酶定量检验所使用的临床化学体外诊断试剂。本文不适用于干式肌酸激酶测定试剂。依据体外诊断试剂注册管理办法（试行

2、）（以下简称办法）肌酸激酶测定试剂盒管理类别为类，分类代号为6840。二、基本要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合办法和体外诊断试剂注册申报资料基本要求（国食药监械2007609号）的相关要求，下面着重介绍与肌酸激酶测定试剂（盒）预期用途有关的临床背景情况。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）主要存在于骨骼肌和心肌，在脑组织中也存在。急性心肌梗死后的24h CK活性开始增高，可高达正常上限的1020倍。但CK对心肌梗死诊断的特异性不高。各种类型的进行性肌萎缩时，血清CK活性增高。神经因素引起的肌萎缩如脊髓灰白质炎时，CK活性正常。皮肌炎时CK活性可轻度或中度增高。病毒性心肌炎时，CK活性也明显升高，对诊断及判断预后有参考价值。CK增高还见于脑血管意外、脑膜炎、甲状腺功能低下患者。一些非疾病因素如剧烈运动、各种插管及手术、肌内注射冬眠灵和抗生素也可能引起CK活性增高。注：若注册申报产品声称临床意义超出此内容范围，应提供相关文献或临床研究依据。（二）产品说明书说明书承载了产品预期

3、用途、试验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求。结合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求，下面对肌酸激酶测定试剂（盒）说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。1.【产品名称】（1）试剂（盒）名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：肌酸激酶测定试剂盒（磷酸肌酸底物法）。（2）英文名称（如有）应当正确、完整、直译，不宜只写缩写。2【包装规格】（1）不得多于标准中所列的包装规格。（2）注明装量或可测试的样本数，如测试/盒、mL。3.【预期用途】应包括以下几部分内容：（1）说明试剂盒用于体外定量测定人血清和/或血浆中肌酸激酶的活性。（2）与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。4【检验原理】 应描述参与反应的底物、酶、产物及反应条件，可用反应式表达。以磷酸肌酸底物法为例，磷酸肌酸在CK的催化下转

4、变成肌酸，同时ADP磷酸化成ATP，然后通过（己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）偶联反应，最终使NADP转变成NADPH，可在特定波长（如：340nm）进行测定。5.【主要组成成分】 （1）说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、活性及其他特性；明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。 （2）试剂盒内如包含校准品和/或质控品，应说明其主要组成成分及其生物学来源，校准品应注明其定值及溯源性，溯源性至少应写明溯源到的最高级别，包括：标准物质的发布单位及编号，质控品应有合适的靶值范围。 6.【储存条件及有效期】（1）对试剂盒的效期稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性等信息作详细介绍。包括环境温湿度、避光条件等。（2）不同组分保存条件及有效期不同时，应分别说明，产品总有效期以其中效期最短的为准。注：保存条件不应有模糊表述，如“室温”。稳定期限应以月或日为单位。7.【适用仪器】（1）说明可适用的仪器，并提供与仪器有关的必要信息以便用户能够作出最好的选择。（2）应写明具体适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器。8.【样本要求】 重点明确以下内容：

5、 （1）样本采集前对患者的要求：如采集时间、采集顺序等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。（2）样本采集：说明采集方法及样本类型，如有血浆样本，应注明对抗凝剂的要求。中度及重度溶血时，因红细胞释放出AK、ATP及G6PD,可能影响延滞时间并产生副反应，应说明是否应避免使用此类样本。（3）样本处理及保存：样本处理方法、保存条件及期限、运输条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数。对储存样本的添加剂要求等。CK活性不稳定，血清保存期间易丧失活性，应说明标本采集后的样本处理及保存要求。（4）因血清中含有CK抑制剂，使用水基质进行稀释可能会产生稀释偏差。所以当测定值超出线性上限时，应说明使用厂家提供的专用稀释液或明确稀释方法，并给出稀释最大倍数说明。9.【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤，包括：（1）试验具体操作步骤。（2）试剂配制方法、注意事项。（3）试验条件：温度、时间、仪器波长等以及试验过程中的注意事项。（4）校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。应注明推荐的仪器校准周期。（5）质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等，如质控

6、不合格应提供相关的解决方案。10.【参考值（参考范围）】（1）应注明常用样本类型的正常参考值（范围），如健康成年男性：38174U/L，健康成年女性：26140U/L；并简要说明参考值确定的方法。（2）简单介绍设定该参考值（范围）所选健康人群的区域特征，建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值（范围）”。11.【检验结果的解释】说明可能对试验结果产生影响的因素；说明在何种情况下需要进行确认试验。12.【检验方法的局限性】（1）说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据。（2）说明该检验方法由于哪些原因会使测量结果产生偏离，或测量结果还不能完全满足临床需要。如：干扰（胆红素、血红蛋白、甘油三酯等）等。13.【产品性能指标】 产品性能指标应符合企业标准要求。说明该产品主要性能指标，应至少包括：外观、装量、试剂空白吸光度、试剂空白吸光度变化率、分析灵敏度、线性范围、重复性、批间差等。14.【注意事项】 应至少包括以下内容：（1） 本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合

7、考虑。（2）使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会存在差异。（3）对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待，提示操作者采取必要的防护措施。15.【参考文献】注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一。16.【生产企业】包括企业名称、地址（注册地址和生产地址不同的应分别列出）、邮政编码、电话和传真号码、网址等。17.【其他】如医疗器械生产企业许可证编号、医疗器械注册证书编号、产品标准编号、说明书批准日期及修订日期等。（三）拟定产品标准及编制说明拟定产品标准应符合体外诊断试剂注册管理办法和体外诊断试剂注册申报资料基本要求的相关规定。如已有相应的国家/行业标准发布，则企业标准的要求不得低于其相关要求。下面就标准中涉及的产品适用的相关标准、主要性能指标、标识标签说明书以及检验规则等相关内容进行简要叙述。1.产品适用的相关标准（1）GB/T 191-2008 包装储运图示标志（2）GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性（3）GB/T 26124-2011 临床化学体外诊断试剂（盒）（4）YY/T 0316-2008

8、 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用（5）YY/T 0466.12009医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求2.主要性能指标：（1）外观符合生产企业规定的正常外观要求。（2）装量液体试剂的净含量应不少于标示量。（3）试剂空白吸光度用指定空白样品测试试剂（盒），在说明书规定的测试条件下，记录反应结束(T)后的吸光度（A），测试结果即为试剂空白吸光度测定值，应不大于0.50。（4）试剂空白吸光度变化率记录测试启动时的吸光度（A1）和n分钟(T)后的吸光度（A2），计算出吸光度变化值()，即为试剂空白吸光度变化率（DA/min），应不大于0.002。（5）分析灵敏度用已知浓度或活性的样品进行测试，记录在试剂（盒）规定参数下产生的吸光度改变。换算为n单位吸光度差值（A）或吸光度变化（A/min）。应符合生产企业给定范围。（6）线性范围用达到线性范围上限活性的样品和达到线性范围下限活性的样品，混合成至少5个稀释浓度（xi）。分别测试试剂盒，每个稀释浓度测试3次，分别求出测定结果的均值（yi）。以稀释浓度（xi）为自变量，以测定结果均值（yi）为因变量求出线性回归方

9、程。按公式（1）计算线性回归的相关系数（r）。（1）稀释浓度（xi）代入求出线性回归方程，计算yi的估计值及yi与估计值的相对偏差或绝对偏差。试剂盒至少在（251000）U/L（37）的线性范围内分析性能应符合如下要求：线性相关系数r应0.990；（25100）U/L 范围内，线性绝对偏差应不大于10 U/L； (1001000)U/L 范围内，线性相对偏差应不大于10。（7）重复性批内重复性在重复性条件下，分别用试剂（盒）测试（3510）U/L和(20020) U/L的血清样品或质控样品，重复测试至少10次（n10），分别计算测量值的平均值（）和标准差（s）。计算变异系数（CV）,应不大于5%。批内瓶间差（干粉或冻干试剂适用）用(20020) U/L的血清样品或质控样品测试同一批号的10个待检试剂（盒），并计算10个测量值的平均值（1）和标准差（s1）。用(20020) U/L的血清样品或质控样品对该批号的1个待检试剂（盒）重复测试10次，计算结果的均值（2）和标准差（s2）。按公式（2）、（3）计算瓶间差的变异系数（CV）。 （2） （3）当s1s2时，令CV=0每个浓度下试剂（盒）批内瓶间差均应不大于5%。（8）批间差用(20020) U/L的血清样品或质控样品分别测试3个不同批号的试剂（盒），每个批号测试3次，分别计算每批3次测定的均值(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）计算相对极差（R）。 （4） （5）式

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