药品生产质量管理委托生产与委托检验检查要点指南

1、药品生产质量管理委托生产与委托检验检查要点指南一、概述本章为GMP中全新的内容，增加此章的目的在于在原有行政监管法规基础上，从技术角度进一步规范委托方、受托方行为，强调委托生产的范围和所有活动，均应符合 GMP、药品安全监管及注册的要求；规范委托生产、委托检验的管理，从技术管理角度提出委托生产、委托检验的基本控制原则；规范委托生产、委托检验的双方责任、技术事项。本章内容主要包括委托生产与委托检验的管理目标与基本原则、委托方的职责、受托方的条件与职责、委托合同控制等内容。二、检查要点（一） 原则第二百七十八条为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。新增条款，提出委托生产与委托检验应当签订书面合同的管理要求，强调委托生产和委托检验的各项活动，应在书面合同的基础上进行。第二百七十九条委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。新增条款，提出对委托生产、委托检验规程中的变更控制的管理要求。（二）委托方第二百八十条委托方应当对受托

2、方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。新增条款，提出委托方对受委托进行质量评估的管理要求,确保受托方真有相应的资质和资源条件。委托方是产品质量的第一责任人，所以委托方应与受托方间建立类似供应商评估一样的评估程序，监督受托方按合同履行职责，降低委托生产存在的风险。委托生产存在的风险主要包括:委托方不能将产品工艺资料真实的交给受托方；受托方未按照委托方生产工艺进行生产；受托方未准确记录生产过程中的偏差并进行调查，并对产品进行考察，向委托方隐瞒情况；受托方向委托方提供虚假生产记录；受托方接受其他委托生产时未评估现有清洁方法是否存在交叉污染的风险。检查组可根据需要对受托方进行现场检查。检查时需注意:检查委托方是否对受托方进行质量评估，评估内容是否可降低委托生产的风险。第二百八十一条委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。新增

3、条款，提出委托方与受委托方进行技术转移的管理要求。检查时需注意:检查委托生产记录信息是否与产品注册批准工艺、工艺规裎一致。检查委托生产记录是否齐全。检查受托方实际设备条件是否满足工艺需要。第二百八十二条委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。新增条款，提出委托方对委托生产和委托检验进行过程监督的要求。检查时需注意:检查委托方是否对受托方生产进行现场监督，并有监督记录。第二百八十三条委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。 新增条款，物料和产品符合质量标准要求是最低标准，尤其是受托加工的产品不应仅局限产品、中间产品的质量标准，应对生产全过程进行控制。检查时需注意:检查受托方相关人员是否熟悉受托产品的工艺及关键工艺、质量控制点。（三）受托方第二百八十四条受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。新增条款，提出受托方资源管理要求。检查时需注意:检查受托方是否对相关管理、技术人员及岗位操作人员进行培训。检查受托方是否按照合同规定对生产工艺进行验证。检查受托方是否对现有清洁验证方法进行评估，明确设备清洁内容。检查委托检验的受托方是否按照规

4、定对委托检验的检验方法进行确认。第二百八十五条受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。新增条款，提出受托方对委托生产中使用的物料、产品不得挪作他用并进行保护的管理要求。检查时需注意:检查受托方对物料储存、发放、使用等环节是否符合GMP要求。检查受托方是否在收到委托方物料放行通知后，投料生产。检查受托方是否按物料要求的环境条件储存物料、中间产品和待包装产品。检查运输环境条件是否满足产品质量稳定性的需要。第二百八十六条受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。一新增条款，提出受托方对委托生产或委托检验风险控制的管理要求。检查时需注意:检查受托方使用的溶剂是否符合规定.（四）合同第二百八十七条委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。新增条款，提出委托方与受托方合同编制的基本原则。如签订合同内容、签订合同的人员要求、合同审批等管理要求。检查时需注意:检查委托方与受托方

5、签订合同是否与委托项目相一致。检查合同是否在有效期内；是否提供效期内的委托生产批件或委托检验备案件。 检查委托合同内容是否全面，如是否包含物料的验收、储存、取样、发放；物料运输、中间产品控制等内容。第二百八十八条合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。新增条款，提出合同中应当规定委托生产放行责任落实的管理要求。检查时需注意:检查质量受权人产品放行的审核内容是否全面, 是否包含对委托生产、委托检验过程的审核。第二百八十九条合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应当规定何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。新增条款，对合同内容进行具体规定。第二百九十条合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品，委托方应当能够随时调阅或检查；出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。新增条款，增加合同中对相关生产、检验和发运等质量管理记录的要求。第二百九十一条合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现

6、场质量审计。新增条款，提出在合同中明确受托方接受委托方检查或质量审计的管理要求。第二百九十二条委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。新增要求，提出合同中需明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查的义务规定。三、一般缺陷案例及分析委托方受托方生产过程进行监督，但未形成监督记录。缺陷描述：委托方派专人负责对受托方生产过程进行监督，监控人员的岗位职责中予以明确，同时监督人员对受托方生产设备、设施、质量管理等方面非常熟悉，但未形成监督记录（第二百二十九条）。缺陷分析:药品质量管理规范（2010年修订）中第二百八十二条规定委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。上述缺陷说明企业虽然进行了委托生产监督，但未对所做的工作进行记录,不符合药品G M P关于“规定要做的，记录所做的”要求,因为监督人员对委托生产的情况比较了解，工作效果是符合药品GMP要求的，因此该缺陷为一般缺陷。当发现委托生产过程对产品质量存在较大风险时，此缺陷可升级为主要缺陷。四、主要缺陷案例及分析(一) 委托方未按批对物料或中间产品进行质量检验、放行，受托方开始投料生产。缺陷描述：中药前处理及提取委托生产过程

7、中，委托方租赁受托方库房，合同中明确委托方负责按批取样检验合格，经委托方质量部批准放行后，方可投料使用，但检查中发现企业未按批取样、检验,无相关记录、检验报告、放行通知单，受托方投料生产（第二百八十三条，二百八十五条）。缺陷分析：按药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百八十三条规定委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。如中药前处理及提取委托生产中，中药材、中药饮片批与批间差异较大，入库前的外观性状鉴别及检验是衡量物料药材质量的重要手段，在确定物料质量的前提下，进行生产过程控制才更有意义。同时,受托方在未确定所收到的物料经委托方检验、放行后即投料生产，受托方也要承担相应的责任。因为该缺陷直接影响产品质量, 因此该缺陷为主要缺陷项。(二)委托生产过程中未完成必要的验证工作，产品放行。缺陷描述:委托生产过程中，未与受托方共同进行工艺验证、设备验证及清洁验证等(第二百七十八条)。缺陷分析：受托方生产设备、共线品种与委托方不同，需要对委托生产的品种重新进行工艺验证、设备验证及清洁验证，降低产品过程控制风险保证产品质量。科学、合理的验证工作是保证产品持续稳定符合注册标准要求的基础，该缺陷在委托生产中经常出现，因为该缺陷直接影响产品质量，因此该缺陷为主要缺陷项。五、严重缺陷案例及分析委托生产协议不具体，未按照质量标准要求投料生产。缺陷描述:中药制剂质量标准处方中规定以中药饮片投料，实际生产中私自委托其他企业进行中药前处理及提取，并以中间产品中指标性成分含量为基础，按照成品含量折算投料生产（总则第三条、第二百八十九条）。缺陷分析：委托方与受托方签订的委托生产协议中未对原药材购买、储存、检验、提取、浸膏粉储存、运输环境等环节做出具体规定，仅以提取物含量为指标衡量产品质量，忽视委托方对受托方生产过程的指导和监控职责；制剂生产中以入厂检验报告中指标性成分含量与成品含量对应关系折算投料，不符合中药制剂按照处方投料生产的原则，难以保证产品质量。因此，此缺陷为严重缺陷。

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