药学专业知识一基础班讲义21

1、1 第二章第二章 药物的结构与药物作用药物的结构与药物作用 高频考点 药物的溶解度 分配系数和渗透性对药效的影响 药物的酸碱性 解离度和 pKa值对药效的影响 药物化学结构与生物活性 对映异构体的活性 药物代谢 包括 相和 相生物转化规律 化学药物化学药物是具有一定化学结构的物质 只要化学结构确定化学结构确定 其理化性质也就确定理化性质也就确定 进入体内后和人体 相互作用就会产生一定的生物活性 包括毒副作用 生物活性 包括毒副作用 化学结构 理化性质 生物活性学结构 理化性质 生物活性 毒副作用毒副作用 第一节第一节 药物理化性质与药物活性药物理化性质与药物活性 一 溶解度 分配系数和渗透性对药效的影响一 溶解度 分配系数和渗透性对药效的影响 药物转运扩散至血液或体液 需要溶解在水中 故要求药物有一定的水溶性 亲水性 生物膜主要由磷脂磷脂组成 药物要具有一定的脂溶性 亲脂性 脂溶性 亲脂性 中庸平衡 亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利 药物在体内的吸收 分布 排泄需在水相和脂相 有机相 油相 间多次分配 因此要求药物兼具脂药物兼具脂 溶性和水溶性溶性和水溶性 脂水分配系数脂水分配系数

2、 评价药物亲水性或亲脂性大小的标准 用 P 表示 定义 药物在生物非水相中物质的药物在生物非水相中物质的 量浓度与在水相中物质的量浓度之比量浓度与在水相中物质的量浓度之比 脂水分配系数 脂前水后 所以是脂相除以水相 脂上水下 P P 值越大 脂相中浓度相对越高 脂溶值越大 脂相中浓度相对越高 脂溶 性越高性越高 药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大 引入极性较大的羟基引入极性较大的羟基 OH 脱胎于 H2O 时 药物的水溶性加大水溶性加大 脂水分配系数下降脂水分配系数下降 5 150 倍 引入吸电子的卤素原子引入吸电子的卤素原子 F Cl Br I 亲脂性增大 脂水分配系数增加 引入硫原子硫原子 S 想象硫磺 烃基 烷基 碳链 如 CH2CH3 火字旁 火上浇油 或将羟基换成烷 氧基 如 OCH2CH3 药物的脂溶性也会增大药物的脂溶性也会增大 生物药剂学分类 溶解性 水溶性 和渗透性 脂溶性 生物药剂学分类 溶解性 水溶性 和渗透性 脂溶性 分类 特征 归属 决定因素 代表药 高水溶性 高渗透性 两亲性 胃排空速率 普萘洛尔 依那普利 地尔硫卓 低水溶性 高渗透性 亲脂性

3、溶解速率 双氯芬酸 卡马西平 匹罗昔康 2 高水溶性 低渗透性 水溶性 渗透效率 雷尼替丁 纳多洛尔 阿替洛尔 低水溶性 低渗透性 疏水性 难吸收 特非那定 酮洛芬 呋塞米 B 型题 1 2 A 渗透效率 B 溶解速率 C 胃排空速度 D 解离度 E 酸碱度 生物药剂学分类系统 根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合 将药物分为四类 1 阿替洛尔属于第 类 是高水溶性 低渗透性的水溶性分子药物 其体内吸收取决于 2 卡马西平属于第 类 是低水溶性 高渗透性的亲脂性分子药物 其体内吸收取决于 正确答案 A B 答案解析 第 类是低水溶解性 高渗透性的亲脂性分子药物 其体内吸收取决于溶解速率 如双 氯芬酸 卡马西平 匹罗昔康等 第 类是高水溶解性 低渗透性的水溶性分子药物 其体内吸收受 渗透效率影响 如雷尼替丁 纳多洛尔 阿替洛尔等 二 药物的酸碱性 二 药物的酸碱性 解离度和解离度和 pKpKa a对药物的影响对药物的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱 在体液中只能部分解离 以解离的形式 离子型 或非解离的形式 分解离的形式 离子型 或非解离的形式 分 子型 子型 同时存在于体液中 计算题 解

4、离型和非解离型药物浓度的比值 酸酸碱碱促吸收 酸碱碱酸促排泄酸酸碱碱促吸收 酸碱碱酸促排泄 分类分类 吸收特点吸收特点 举例举例 弱酸性药 胃液中 pH 低 呈非解离型 易吸收 水杨酸 巴比妥类 胃液中 pH 低 呈解离型 难吸收 弱碱性药 肠液中 pH 高 呈非解离型 易吸收 奎宁 麻黄碱 氨苯砜 地西泮 碱性极弱药 胃中解离少 易吸收 咖啡因和茶碱 强碱性药 胃肠中多离子化 吸收差 胍乙啶 完全离子化 胃肠中多离子化 吸收差 季铵 磺酸 A 型题 有机药物多数为弱酸或弱碱 在体液中只能部分解离 以解离形式和非解离形式同时存在于 体液中 当 pH pKa时 分子型和离子型药物所占比例分别为 A 90 和 10 B 10 和 90 C 50 和 50 D 33 3 和 66 7 E 66 7 和 33 3 3 正确答案 C 答案解析 pH pKa时 利用以下公式 分子型比例等于离子型比例 A 型题 关于药物理化性质的说法 错误的是 A 酸性药物在酸性溶液中解离度低 易在胃中吸收 B 药物的解离度越高 药物在体内的吸收越好 C 药物的脂水分配系数 lgP 用于衡量药物的脂溶性 D 由于弱

5、碱性药物的 pH 值高 所以弱碱性药物在肠道中比在胃中容易吸收 E 由于体内不同部位的 pH 值不同 所以同一药物在体内不同部位的解离程度不同 正确答案 B 答案解析 解离度适中比较好 第二节第二节 药物结构与药物活性药物结构与药物活性 一 药物结构与官能团一 药物结构与官能团 1 药物的主要结构骨架与药效团 核心骨架结构骨架结构 母核 和连接的基团或片段 药效团 2 药物的典型官能团对生物活性的影响 1 烃基 改变溶解度 解离度 分配系数 还可增加位阻 从而增加稳定性 火字旁 火上浇油 脂溶性增加 2 卤素 强吸电子基强吸电子基 脂溶性增加 3 羟基 脱胎于 H2O 和巯基 水溶性强 4 醚和硫醚 硫醚类可氧化成亚砜或砜 极性增加 风流黄 有硫 可成亚砜或砜 磺 5 磺酸 羧酸和酯 酸可在碱性条件下成盐 增加水溶性和解离度 酯类前药酯类前药 增加吸收 减少刺 激 6 胺类 活性顺序伯胺 仲胺 叔胺 年龄大小年龄大小 季铵 金戈铁马 总结 使水溶性增大的基团主要有羟基 磺酸 羧酸 季铵羟基 磺酸 羧酸 季铵等 不易通过生物膜 其他基团都是使脂溶性增大 牢记羟基脱胎于 H2O 水溶性强

6、脂溶性差 凡是羟基多的化合物 往往水溶性好 容易走肾走水 容易排出体外 毒性小 更安全毒性小 更安全 4 二 药物化学结构与生物活性二 药物化学结构与生物活性 一 药物化学结构对药物转运 转运体的影响 各种物质通过生物膜 或细胞膜 的现象称为跨膜转运 跨膜转运分 3 种 被动转运 载体介导转运和膜动转运 1 小肠上皮细胞的寡肽药物转运体 寡肽药物转运体 PEPT1PEPT1 PEPT1 是介导药物吸收的摄取性转运体 底物为二肽 三肽类药物 二肽类药物有乌苯美司 二肽类药物有乌苯美司 内酰内酰 胺类抗生素胺类抗生素 ACEACE 抑制剂抑制剂 伐昔洛韦伐昔洛韦 三肽类药物有头孢氨苄三肽类药物有头孢氨苄 因此 内酰胺类与 ACE 抑制剂类互相之间 同类之间不宜合用 影响彼此的吸收 达不到疗效 对吸收较差的药物可通过结构修饰增加转运体转运 从而增加药物的吸收 如阿昔洛韦 阿昔洛韦 L L 缬氨酸 缬氨酸 伐昔洛韦 前药 伐昔洛韦 前药 通过 PEPT1 吸收增加 D 型缬氨酸不识别 2 肾近端小管上皮细胞的转运体 P 糖蛋白 P gp 奎尼丁抑制奎尼丁抑制 P gpP gp 使地高辛经使地高

7、辛经 P gpP gp 的外排性分泌减少 重吸收增加 血药浓度增加 的外排性分泌减少 重吸收增加 血药浓度增加 注解 P gp 相当于捣乱分子 把好不容易吸收进细胞的地高辛给排出去了 奎尼丁干掉了捣乱分子 于是地高辛的浓度就升高了 二 药物化学结构对药物不良反应的影响 1 对细胞色素 P450 的作用 细胞色素细胞色素 P450P450 CYP450 是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶 主要分布于肝脏 90 以 上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素 主要有 CYP1A2 占总 P450 代谢药物的 4 CYP2A6 2 CYP2C9 10 CYP2C19 2 CYP2D6 30 CYP2E1 2 CYP3A4CYP3A4 50 50 1 对细胞色素 P450 的抑制作用 CYP 抑制剂分 3 类 可逆性抑制剂 不可逆性抑制剂和类不可逆性抑制剂 2 对细胞色素 P450 的诱导作用 如与谷胱甘肽发生共价结合 产生毒性 服用对乙酰氨基酚或含有对乙酰氨基酚成分药品的患者 再 同时大量饮酒就会产生毒性 2 对心脏快速延迟整流钾离子通道 hERG 的影响 5 许多药物对 hERGK

8、 通道具有抑制作用 可进一步引起 Q T 间期延长 诱发尖端扭转型室性心动过速 产生心脏不良反应 最常见的主要为心脏疾病用药物 如抗心律失常药 抗心绞痛药和强心药 药物导致的获得性长 Q T 综合征成为已上市药品撤出市场的主要原因 药物的安全性评价要包括对心药物的安全性评价要包括对心 脏复极和脏复极和 Q TQ T 间期的影响 间期的影响 各国新药审批部门要求新药上市前需进行 hERG 抑制作用的研究 三 药物与作用靶标结合的化学本质 药物在和生物大分子作用时 一般是通过键合的形式进行结合 这种键合形式有共价键和非共价键共价键和非共价键两 大类 1 共价键键合 共价键键合是一种不可逆不可逆的结合形式 例如烷化剂类抗肿瘤药烷化剂类抗肿瘤药 与 DNA 中鸟嘌呤碱基形成共价结合键 产生细胞毒活性 2 非共价键键合 可逆可逆 包括范德华力 氢键 疏水键 静电引力 电荷转移复合物 偶极相互作用 力等 1 氢键 最常见最常见 药物和生物大分子作用的最基本键合形式 2 离子 偶极和偶极 偶极相互作用 通常见于羰基羰基类化合物 如乙酰胆碱和受体的作用 3 电荷转移复合物电荷转移复合物 抗疟药氯喹氯喹

9、可以插入到疟原虫的 DNA 碱基对之间形成电荷转移复合物 4 疏水性相互作用 5 范德华力 四 药物的手性特征及其对药物作用的影响 对映异构体理化性质基本相似 仅旋光性有差别 但对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差 别别 有时还会存在代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同 手性碳 与四个不同基团相连的碳原子与四个不同基团相连的碳原子 常用常用 标记标记 判断标准 饱和碳原子 四个不同基团 手性药物对映体间药物活性的差异 B 型题 1 3 6 A 共价键 B 氢键 C 离子 偶极和偶极 偶极相互作用 D 范德华引力 E 电荷转移复合物 1 乙酰胆碱与受体的作用 形成的主要键合类型 2 烷化剂环磷酰胺与 DNA 碱基间形成主要键合类型是 3 碳酸与碳酸酐酶的结合 形成的主要键合类型是 正确答案 CAB 答案解析 共价键键合是一种不可逆不可逆的结合形式 例如烷化剂类抗肿瘤药烷化剂类抗肿瘤药 与 DNA 中鸟嘌呤碱基形成 共价结合键 产生细胞毒活性 氢键 最常见最常见 药物和生物大分子作用的最基本键合形式 如碳酸和碳酸酐酶的结合位点 离子 偶极和

10、偶极 偶极相互作用 通常见于羰基羰基类化合物 如乙酰胆碱和受体的作用 B 型题 4 6 A 羟基 B 硫醚 C 羧酸 D 卤素 E 酰胺 4 可氧化成亚砜或砜 使极性增加的官能团是 5 有较强吸电子性 可增强脂溶性及作用时间的官能团是 6 可与醇类成酯 使脂溶性变大 利于吸收的官能团是 正确答案 BDC 答案解析 硫醚类可氧化成亚砜或砜 极性增加 卤素是强吸电子基强吸电子基 脂溶性增加 羧酸可与醇类成 酯 使脂溶性变大 利于吸收 第三节第三节 药物化学结构与药物代谢药物化学结构与药物代谢 药物代谢 生物转化通常分为二相 第 相生物转化 药物的官能团化反应 是体内的酶对药物分子进行的氧化 还原 水解 羟基化第 相生物转化 药物的官能团化反应 是体内的酶对药物分子进行的氧化 还原 水解 羟基化 等反应 等反应 第 相生物结合 如葡萄糖醛酸 硫酸 氨基酸或谷胱甘肽 第 相生物结合 如葡萄糖醛酸 硫酸 氨基酸或谷胱甘肽 是将第是将第 I I 相中药物产生的极性基团与体相中药物产生的极性基团与体 内的内源性成分经共价键结合 内的内源性成分经共价键结合 一 药物结构与第 相生物转化的规律一 药物结

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