医学优质课件精选——《临床研究报告的撰写原则》

1、,临床研究报告的撰写原则,执教教师：XXX,临床研究和临床研究报告 我国的现状和问题 临床研究报告的撰写原则 常见问题分析,药物临床研究和临床研究报告,药物注册目的的临床研究,研究目的：求证药物在人体的有效性和安全性 。 研究类型： 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为制定给药方案提供依据。包括耐受性试验、药代动力学试验 期临床试验：初步评价安全有效性，探索临床给药剂量方案，可根据研究目的采用多种方式，包括随机盲法对照试验 。 期临床试验：遵循随机对照的扩大的多中心临床试验，进一步验证安全有效性。为药物获准注册提供足够充分的证据。 期临床试验：上市后监测，注重不良反应和专项补充试验。 人体生物等效性研究：包括生物利用度比较实验和临床等效性试验。,小结：临床研究要回答的问题,有效性： 确定有效治疗的适应症 确定最佳治疗剂量、疗程、治疗方案 确定广泛应用时的注意及剂量调整信息，如妇女、儿童、肝肾功能不全等特殊人群，合并用药情况等 安全性： 确定不良反应和可能的不良反应（不良事件）的有无、发生条件、发生情况，如何处理,临床研究报告,临床研究报告是对药物临床研究过程和结果的总结

2、，其内容是评估拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。,临床研究和报告的关系,形式为内容服务，好的临床研究报告不是“写”出来的，而是“做”出来的。 临床研究的质量决定研究报告的质量 关键是临床研究的设计和操作应该符合GCP,我国的现状和问题,我国的现状和问题1 临床研究,我国验证性临床研究和生物等效性研究占主体 临床研究只追求满足最低申报要求，探索性研究少。 临床研究常表现出目的性不明确、系统性不强。,我国的现状和问题2 临床研究,患者的人权保护意识有很大提高，GCP的不断深化，法规逐步完善 。 国际多中心临床研究日益增加，设计及统计学要求更高、更复杂，临床研究越来越要求与国际接轨。,我国的现状和问题3 研究报告,我国目前尚无规范统一的报告结构及其内容说明的指导原则。 长期以来以总报告和分报告的形式，没有体现药品临床研究的自然思路。,我国的现状和问题4 研究报告,对药品注册和GCP规范意义的理解和认识不同 ，导致临床研究报告水平参差不齐 。 由于对审评要求的不了解，造成了有些重要信息遗漏从而无法补救的情况也时有发生，最终造成申报单位巨大的资源和财富的损失。 有些临

3、床报告由于所提供的评价信息的不完全，使得在评价时难以正确评判，从而延长了审评时间 。,发达国家的情况1,FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月） EMEA：Day 70 Critical Assessment Report（2002年3月） ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）,发达国家的情况2,上述几乎是所有关于临床有效性和安全性指导原则的具体体现: E2A Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting E2BM Data Elements for Transmission Of Individual Case Safety Reports E4 Dose-Response Information to

4、Support Drug Registration E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guideline E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics E8 General Considerations for Clinical Trials E9 Statistical Principles for Clinical Trials E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals,正面案例,临床研究报告的撰写原则,1、内容完整全面 2、表达明确 3、结构良好，易于评价,内容完整全面,即要求申报单位将药品临床研究的所有信息整合在

5、报告中，包括有关受试者的重要数据，使得评审人员在必要时可以独立进行数据重新分析。,表达明确,即要求研究的设计、实施和结果陈述清晰，条理分明，不产生歧义和费解。,结构易于评价,即要求报告中对审评的关键评价点交代清楚，直观表示，鼓励多采用图表方式，应有明了的纲要或摘要。,临床研究报告的格式,1、I期临床试验 耐受性试验的报告格式 临床药代动力学试验的报告格式 2、II/III期临床试验的报告格式 3、生物利用度比较试验的报告格式,临床研究报告的内容说明-1 首篇,1封面标题 2目录 3研究报告摘要 4伦理学相关资料 5试验研究人员 6. 缩略语,研究报告封面标题样本 研究名称： 研究编号： 受试药物通用名： 药品注册申请人： （盖章） 研究开始日期 : 研究完成日期: 主要研究者： （签名） 研究单位： （盖章） 申报单位联系人: 联系方式(电话、email、通信地址)： 报告日期： 原始资料保存地点：,研究报告摘要样表,临床研究报告的内容说明-2 报告正文,11 引言 12 试验目的 13 试验管理 14 试验设计 141试验总体设计及方案的描述 142对试验设计及对照组选择的考虑 14

6、3研究对象的选择 144试验过程 145 有效性和安全性指标 146 数据质量保证 147统计处理方案及样本量确定 148 试验进行中的修改 149期中分析,临床研究报告的内容说明-3 报告正文,15 结果 1.5.1 研究对象 1.5.1.1 受试者的入选 1.5.1.2 试验方案的偏差 1.5.2 有效性评价 1.5.2.1 效应分析数据集 1.5.2.2 人口学和其他基线数据 1.5.2.3 依从性 1.5.2.4 效应的分析 1.5.2.5 有效性小结,临床研究报告的内容说明-4 报告正文,1.5.3 安全性评价 1.5.3.1 用药/暴露（exposure）的程度 1.5.3.2 不良事件分析 1.5.3.3 与安全性有关的实验室检查 1.5.3.4 安全性小结 1.5.4 讨论和结论 1.5.5 统计分析报告 1.5.6 分中心小结 16 参考文献,临床研究报告的内容说明-5 附件,伦理委员会批准件 对受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本 临床研究单位情况及资格,主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职位及其简历 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容

7、的批准件 病例报告表（CRF）样本 总随机表 试验用药品检验报告书及试制记录（包括安慰剂） 阳性对照药的说明书，受试药品（如为已上市药品）的说明书 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 20%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件、受试者个体的药时曲线 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 统计分析报告 临床研究主要参考文献的复印件,首篇和附件,目的： 使临床研究报告层次清晰，一目了然；避免重要信息的遗漏，便于审评人员对数据进行核实和重新分析。,ITT原则 FAS分析 PP分析,关于有效性分析1,意向性治疗原则（Intention To Treat Principle）： 以想要治疗病人（即计划好的治疗进程）为基础进行评价的处理策略，而不是基于实际给予的治疗。这一原则认为，治疗方案的效果最好是基于治疗病人的意向而不是实际给予病人的处理来判断。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，无论他们是否依从计划的处理过程。,关于有效性分析2,关于有效性分析3,全分析集（Full Ana

8、lysis Set）: 尽可能按意向性治疗原则的理想的病例集，由所有随机化的受试者中排除了最少和不合理的病例而得到。 符合方案集（Per Protocol Set）： 又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。由充分依从于试验方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现治疗效果的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑，如接受治疗，主要指标可以测定以及没有对试验方案大的违反等。,关于有效性分析4,符合国际上的通用观念。 从不同的角度反映药物作用的效应情况， 全分析集分析：保守，可能更实际地反映以后现实应用的情况； 符合方案集分析：药物按理想的假设情况使用的效果，可能夸大该药的实际应用的疗效。,关于有效性分析5,在确证性试验对药物的有效性评价时，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，对其差异应进行清楚的讨论和解释。如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总的有效性会产生疑问。,安全性分析1,安全性分析集：使用过至少一次受试药物的受试者。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。 以图表的方式对出现的不良事件进行总结，对重点关注的不良事件进行详细

9、地描述。 受试药和对照药出现的不良事件均应报告。,安全性分析2,包括三个层次 第一、受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、使用时程，使用的受试者人数。 第二、以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进行归类，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。 第三、严重的不良事件和其他重要的不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。通常通过分析因不良事件而退出研究的受试者来确定。,安全性分析3,重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。 注：严重不良事件（Severe Adverse Event）:指在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。,关于分中心小结,撰写人：分中心的主要研究者撰写，首页需有该单位的盖章及撰写人的签名。 统计分析：分中心描述性分析结果，一般不进行假设检验。 内容：应包括该中心受试者的入选情况，试验方案的偏离、人口学等基线数据的描述性分析，主要疗效指标和次要疗效指标的统计描述，发生的不良事件的处理和描述性分析，分中心主要研究者对该临床试验的评论等。 不需要提供统计学报告的分中心小结,关于统计分

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