第三章-受体理论与药物效应动力学

1、第三章 受体理论与 药物效应动力学,主讲: 朱金芳,Receptor Theory & Pharmacodynamics,药效学的重要性,研究开发新药，必须进行药效学试验 可以明确新药 有效性、优效性 探索药物作用的强弱和特点(量-效关系、时-效关系、构-效关系) 为药物的临床应用提供科学依据,药效学的主要内容,药物的作用及其机制,哪些作用 怎样作用,机体,病原体,肿瘤细胞,药物剂量效应关系,Effect,Dose,药效学的主要内容,第一节 药物的基本作用,药物引起机体或组织器官生理生化的改变，即药物作用的结果,药物作用 Drug action,药物效应 Drug effect,药物与机体靶细胞间的初始作用，是产生效应的起因,药物作用与药物效应（实例 1）,血管收缩 血压升高,阻断瞳孔括约肌 M 受体,药物作用,药物效应,MR,瞳孔放大,药物作用与药物效应（实例 2）,血管收缩 血压升高,药物作用,药物效应,激动 -受体,去甲肾上腺素（NA）激动血管平滑肌细胞 受体，引起的药理效应,药物的基本作用兴奋与抑制,功能的加强称为兴奋（ Excitation or stimulation ）

2、功能的减弱称为抑制（ Inhibition ） 药物改变机体器官的原有功能，但不会使机体产生新的功能,药物吸收前在用药部位直接产生作用 滴眼药、搽剂 硫酸镁口服导泻 局麻药注射,吸收后分布到机体各部位产生的作用 硫酸镁静注用于妊娠惊厥 硝酸甘油舌下含服用于心绞痛,局部作用 Local action,全身作用 General action,药物作用的方式,二、药物作用的选择性和二重性,（一）选择性（selectivity） 多数药物在常用剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他部位的作用较小或不发生作用 碘制剂选择性高 普萘洛尔：心脏 抗生素：窄谱、广谱 阿托品选择性低,药物选择性的意义,一般选用选择性高的药物：疗效确切，不良反应少。如：第三代钙通道阻断药络活喜。防治消化性溃疡药物洛赛克。 特殊情况：使用选择性低的药物。如当病原体诊断未明，或混合感染时，选用广谱抗菌药（选择性低）。,药物作用的两重性（dualism）,非靶器官,不良反应,治疗作用,靶器官,药物的 两重性,标本兼治,治疗作用（therapeutic effect）,符合用药目的并产生治疗效果的作用,缓则治本,消除致

3、病因子 青霉素用于脑膜炎 目的：杀灭脑膜炎 双球菌,急则治标,减轻或消除症状 扑热息痛 解热镇痛,对因治疗,对症治疗,不良反应（adverse drug reactions，ADR）,三分毒！,治病或致病,双刃剑,药 物,不良反应 （ADR）,ADR can be defined as the drug effects that are not consistent with therapeutic purposes and induce harm to patients in normal dose. - WHO-,在治疗剂量下，药物在发挥治疗作用的同时，可能产生一些其他作用，大都是人们不希望发生的，被称为不良反应。,不良反应 （ADR）,副作用 毒性反应 继发性反应 后遗效应 过敏反应 停药反应 “三致” 反应,原因：药物的选择性低，作用范围广,特点：是药物本身固有的作用。可以预知，难以避免,副作用（副反应）（side effect）,阿托品：解痉药（用于腹痛）口干、无汗 米诺地尔: 降压药多毛症 西地那非: 抗肺动脉高压勃起亢进 他汀类: 调血脂刺激骨形成,特点：反应比副作用严重

4、，对人体健康危害大，可预知和避免的。,原因：剂量过大或时间过长。 机体状态：肝肾功能 药物相互作用：不合理的药物联用,毒性反应（toxic reaction）,长期大剂量使用药物而引起的组织器官损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性。,青霉素、磺胺 阿司匹林 双黄连注射液 指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应 药物（半抗原） + 抗体 抗原抗体复合物,过敏反应（allergic reaction）,特 点： （1）无法预知：反应与药物原有效应无关 （2）反应性质、严重度差异大，与剂量无关 （3）停药后反应消失，再用时可能再发,继发反应（secondary reaction）：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，不是药物本身的药理作用，是间接结果。如四环素引起的菌群失调。,后遗效应（residual effect）： 停药后血药 浓度已降到阈水平以下时 残留的生理效应。 如巴比妥类“宿醉” 庆大霉素：永久性耳聋,停药反应（withdrawal reaction）,长期使用某药，减量过快或突然停药时原有疾病症状迅速重现或加重。 普萘洛尔（心得安）：防治高血压。突然停药，血压再度

5、升高、心率加快诱发心肌梗死 糖皮质激素：肾上腺皮质功能不全或危象，低血压性休克；反跳现象,请 记 住：,没有安全的药物 只有安全的医师,第二节 药物作用机制 的受体理论 Action mechanism,药物作用机制的类型,受体机制,非受体机制,药物作用机制,受体的概念,受体 （receptor）：能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,受体特性,特异性 敏感性 饱和性 可逆性 变异性,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。膀胱逼尿肌的M受体兴奋，膀胱逼尿肌收缩；膀胱括约肌的M受体兴奋，膀胱括约肌舒张,一种特定受体只与它的特定配体结合，产生特定的生理效应。,受体分子只占细胞的极微小部分 ，而药物-受体（D-R）复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。,受体数目有限，且在体内有特定的分布点，药物与受体结合可达到饱和。,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,受体脱敏（受体的下调）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。

6、如哮喘病人用肾上腺素，产生耐受性。 受体增敏(受体的上调)：指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用-R拮抗药普萘洛尔后突然停药，可出现肾上腺素受体上调而引起反跳现象，诱发高血压。,受体调节,同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。 异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；-氨基丁酸（GABA）受体可受苯二氮卓调节。,受体调节,根据受体存在部位，受体分三类： 细胞膜受体：位于细胞膜上，如肾上腺素受体、多巴胺受体，此种类最多。 胞质受体：位于细胞的胞质内，如肾上腺皮质激素受体。 胞核受体：位于细胞的胞核内，如过氧化物酶体增值物激活受体（PPAR）,受体分类,根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列四类：,受体分类,1 离子通道受体 A. 配体门控离子通道受体 是一组跨膜离子通道，由配体结合部位及离子通道两部分组成，在与化学信使如神经递质结合后发生通道的开放或关闭。如N-胆碱受体、GABA-R 、甘氨酸受体

7、等。,1 离子通道受体 B. 电压门控离子通道受体 是一类跨膜离子通道，由靠近通道的电位差改变所激动。这种类型的通道对神经元的活动特别重要，如电压门控钙通道等。,2 G-蛋白偶联受体（ GPCRs ） 这类受体具有七段跨膜的螺旋结构，故也称7次跨膜受体。 多数神经递质及多肽激素类的受体属于GPCRs，如AD、Ach(M)、5-HT、生物胺、激素等R 。,3 激酶偶联受体 是一组主要对蛋白性介质发生反应的膜受体。其组成为胞外配体结合域通过单一跨膜螺旋与细胞内域连接。多数情况下，细胞内域为酶，如蛋白激酶或尿苷酸环化酶。这类受体主要有胰岛素受体、细胞因子受体、生长因子受体等。,4 核激素受体 这是一类发现于细胞核内的蛋白，能够感受类固醇、甲状腺素和一些其他分子。这些受体激活后与其他蛋白共同调节特殊基因的表达，控制机体的发生、内稳态和代谢。如视黄酸受体在介导细胞生长和凋亡方面起重要作用。,多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。 1、第一信使：指多肽类、神经递质、激素等细胞外信息物质，能与特异性R结合，调节细胞功能。 2、第二信使：细胞外信号分子作用于细胞膜产生的细胞内信号分子，它

8、调节各种蛋白激酶和离子通道。 当R与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。如cAMP, cGMP, 肌醇磷酯，Ca2+,细胞内信号传导,3、第三信使：指细胞核内外信息传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。,第三节 药物作用的非受体机制,渗透压作用：如甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用。 脂溶作用：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。 影响pH：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。 结合作用：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒等。,第四节 药物的构效关系与量效关系,构效关系是指药物的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。 1. 化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律性可循。 2. 化学结构完全相同的光学异构体，作用可能不同或完全相反。 3. 侧链常可影响药物作用的快慢、强弱、暂久等。,一、药物的构效关系,激动剂（agonist）：具有较高的亲和力和内在活性，与受体结合后激动受体并产生药理效应的药物。,据内在活性大小可分为: 完全激动剂(full ag

9、onist)，吗啡 部分激动剂(partial agonist) ，具有高亲和力，但内在活性弱的药物，即使浓度再增加也不能达到完全激动剂那样的最大效应。如喷他佐辛,二、激动剂与拮抗剂,100%,50%,dose,喷他佐辛：部分激动剂,吗啡：完全激动剂,Effect,拮抗剂,拮抗剂（Antagonist）：又称阻断药，有较强的亲和力，而无内在活性的药物。,非竞争性拮抗剂,竞争性拮抗剂,拮抗剂,竞争性拮抗剂Competitive antagonist,与受体可逆结合，不产生激动效应，但可以阻断激动剂与该受体结合。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。,100%,dose,Emax,1 mg/kg,2 mg/kg,激动剂,与受体不可逆结合，与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。,非竞争性拮抗药noncompetitive antagonist,100%,dose,Emax,2 mg/kg,4 mg/kg,激动剂,Emax,70%,药理效应与剂量在一定范围内成正比关系。,1. 无效量：不出现效应的剂量。 最小有效量（阈剂量）：能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）。,三、药物的量效关系,E,D,3. 最大有效量: 药物产生最大效应所需使用的剂量。 4.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。 5.最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量。 6.致死量: 导致死亡的剂量。,药理效应强弱随剂量连续增减的量变。可以用具体数值表示。 如：尿量、心率、血压、血糖、血脂等。,量反应的量效关系,效能：指药物产生的最大效应。此时增加剂量，效应不再增强。,效价高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,效价：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,质反应的量效关系,药理效应是用有无，阳性阴性表示 意 义：评价药理效应或毒性的大小 半数有效量（Median effective dose，ED50）能引起50%的阳性反应或50%最大效应的剂量。 半数致死量（Medi

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