复方丹参滴丸FDA试验

1、复方丹参滴丸美国FDAII期临床试验,1,2,运动平板试验介绍复方丹参滴丸FDA FDAII期临床试验,内容,运动平板试验方法,一般依据Bruce方案进行次极量运动试验通过示波屏连续监测心电图及血压改变运动能力应该以代谢当量（METs）表示自动到时按级别调整速度和坡度运动时间一般为6-12min直到达到最大目标心率或出现症状或缺血改变而终止,AHA/ACC: 运动试验对心血管疾病诊断价值的专家共识 2002,运动试验的阳性标准（采用Bruce 方案）,运动中出现典型心绞痛运动中或运动后出现ST 段水平或下斜型下降1 mm(J 点后6080 ms)或运动中出现血压下降者,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2007,运动试验在指南或药物评价原则中的地位（欧洲）,短期研究（持续数周）应在可控状态下诱发心绞痛或急性缺血症状即可重复性的定量运动实验是必要的定量运动实验-可以评估患者的运动耐受力中期研究( 持续6 个月)疗效的标准可以是心绞痛发作的次数,硝酸酯服用的量和/ 或运动耐力硝酸酯服用量的数据应有所保留某些研究运动耐力应系统调查,欧洲治疗心绞痛药品临床试验指导原则,以稳定型劳累性冠心病心

2、绞痛为适应症的临床试验,应进行运动负荷试验的运动耐受量及抗心肌缺血效果的评价。,运动试验在指南或药物评价原则中的地位（中国）,中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则（第二稿）,对于稳定型劳累性冠心病心绞痛患者以观察运动负荷试验的运动耐受量（最大运动时间）改善效果，观察抗心肌缺血疗效结果，作为主要评价指标进行有效性评价心绞痛发作次数、发作情况、短效性硝酸酯类药物使用量变化的研究，可以作为次要评价指标,运动试验在指南或药物评价原则中的地位（日本）,日本抗冠心病心绞痛药物的临床研究指导原则,复方丹参滴丸美国FDAII期临床试验结果 FDA Phase II Clinical Trials Results,8,试验设计,多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照评价复方丹参滴丸治疗慢性稳定型心绞痛有效性和安全性。研究流程已被伦理委员会批准，并已递交至FDA。首位患者于2008年4月录入，最后一位患者随访于2009年12月22日结束。本研究由美方首席质量官执行，在全美15个医学中心录入患者。,9,提 纲,目的入选标准排除标准临床流程有效性数据安全性数据统计过程研究结果,10,11,目 的,评

3、价复方丹参滴丸治疗慢性稳定型心绞痛的安全性和有效性。,12,入选标准,患者年龄18-80岁。如为有怀孕可能的女性，必须妊娠试验阴性，不在哺乳期，并确认正在接受为研究者所认可的方法避孕，同意在整个研究过程中保持此避孕措施。有冠状动脉疾病的证据，包括明确的心梗史（入选前至少3个月），或者经无创性或有创性血管造影证实有显著的冠状动脉疾病。支持慢性心绞痛诊断的症状和/或曾有对运动有异常反应（出现心绞痛和/或心动图变化）的历史 。,13,入选标准,轻中度心绞痛患者（CCS II或III 级）。运动耐量试验（标准Bruce方案)中总运动时间（TED)介于3到7分钟，并且随机前7天和随机分组当天两次筛选试验的TED相差不超过15%。入选后，以往使用的慢性硝酸酯类药物（如长效的硝酸甘油）、倍他受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、华法林或其他口服抗凝药物用量能逐步减少或能停药者。患者必须理解、愿意、能够和可能依从所有的研究方案和约束，并能理解语言评分法和日记卡。患者必须自愿签署知情同意书。,14,运动平板试验禁忌症。任一导联ST段运动前下降1mm以上，左束支阻滞，使用地高辛，左心室肥厚以及WPW综合征和其他能干扰

4、运动平板心电图图形的患者。临床意义的心律失常，I 度以上的房室传导阻滞。合并有临床意义的其它疾病，包括肝肾功能不全，肺动脉高压，慢阻肺，脑出血史，或癫痫发作需服药。,排除标准,15,充血性心衰史，不稳定心绞痛，严重心瓣膜病，重度高血压，重度贫血，怀疑或已知有动脉夹层，急性心肌炎或心包炎，血栓静脉炎，肺栓塞，或 3个月内心梗史。出血素质，或在使用华法林。起搏器植入者。签署知情同意书前的2周内服用过阿司匹林或他汀类药。怀孕或哺乳者。,排除标准,16,不能停用正在服用的慢性硝酸酯（如长效硝酸甘油）治疗而只使用短效硝酸甘油或一种阻滞剂或钙通道阻滞剂。临床试验/实验性药物入选本研究之前90天内参加其他临床试验或服用其它研究性药物研究者看来不能完全依从所有研究要求既往曾参加本研究药品成瘾者。最近两年内酒精成瘾或药物依赖。患者是研究者的亲属。,排除标准,17,入选患者随机分为三个组，分别是安慰剂组，低剂量组和高剂量组 (0, 125 或者 187.5 mg, 一天服用两次 (每天的剂量为 0, 250 或 375 mg)心绞痛发作时，除短效硝酸酯类药物和一种倍他受体阻滞剂或钙通道阻滞剂外，不允许使用

5、其他药物。本次试验时间8周。,临床流程,18,试验流程,慢性稳定型心绞痛,随机分组,知情同意书,A组 B组 C组（低剂量组） （高剂量组） （安慰剂组） bid 125mg, bid 187.5mg, bid placebo, For 8 weeks For 8 weeks For 8 weeks,试验结束评价（57d），实际入组125例,根据入选标准和排除标准筛选,停止慢性硝酸酯类（如：长效硝酸甘油）和其他所有抗心绞痛治疗。仅可维持使用一个受体阻滞剂或者钙离子拮抗剂。急性心绞痛发作时可以使用速效硝酸酯类,基线（-7d0d）两次ETT检查后，八周的治疗期开始（0d），14d考察安全性和依从性，4次的ETT检查分别在28d、29d、56d、57d。,19,分组：安慰剂组（0mg）、低剂量组（125mg）、高剂量组（187.5mg），每12小时服用一次疗程：8周合并用药：除速效的硝酸酯类、阻滞剂（1种）或钙通道阻滞剂（1种）外，停用其他治疗心绞痛的药物,治疗期（TREATMENT PERIOD）,20,观察指标（END POINTS）,患者日记卡（patient diary card）：记

6、录每日心绞痛发作次数及速效硝酸酯类使用量运动平板试验（ETTs，exercise treadmill test），分别于第28天（当天服药后12h）、第29天（当天服药后1113h）；第56天（当天服药后12h，），第57天（当天服药后1113h）进行，共4次,21,主要临床观察指标与安慰剂相比，总跑平板运动时间的变化。 次要临床观察指标每周心绞痛发作频率的变化每周急性缓解用硝酸甘油使用量的变化运动耐量试验中出现心绞痛发作的时间的变化运动耐量试验中出现ST段下降的时间的变化探索模型分析 生物标记物水平的变化数据集分析意向治疗（ITT）分析集符合方案（PPT）分析集安全分析集。,临床观察指标,22,用药后异常的实验室结果不良反应事件,安全性数据,23,主要有效性变量使用标准t检验评估治疗组和对照组运动平板测试中总运动时间距基线变化值的平均值和可信区间。次要有效性变量使用和主要有效性变量评估类似的统计方法。安全性变量描述性统计分析。,统计过程,24,研究结果,25,26,运动耐量试验中总运动时间相对于基线值改变（服药后12小时）,*,TED Change from Baseline at

7、Trough,(Seconds , mean SE),Days on Treatment,27,运动耐量试验中总运动时间相对于基线值改变（服药后1-2小时）,*,TED Change from Baseline at Peak,(Seconds , mean SE),Days on Treatment,主要临床观察指标,复方丹参滴丸在两个剂量水平均有抗心绞痛作用在TED的改善方面可以看出存在着明显的剂量效应关系，即随着剂量的增加，效果愈显著。在第 29 天，与安慰剂组比较，低剂量组和高剂量组分别提高了 20 秒及 43 秒。 在 28 天和 29 天，高剂量治疗组比安慰剂组差异均具有统计学显著性意义(P 0.05),28,次要临床观察指标,每周心绞痛发作频率的变化每周急性缓解用硝酸甘油使用量的变化运动耐量试验中出现心绞痛发作的时间的变化运动耐量试验中出现ST段下降的时间的变化,29,30,每周心绞痛发作频率明显减少（Weekly Frequency of Angina,WFA）,高剂量组与安慰剂组相比P0.05,Change from Baseline,(Times/week, Mea

8、n SE),Weeks on Treatment,高剂量组与低剂量组和安慰剂组相比，明显降低平均心绞痛发作频率 (P0.05) 。,每周心绞痛发作频率试验结果（Weekly Frequency of Angina,WFA）,31,32,每周硝酸甘油服用量明显减少（Weekly Frequency of Angina,WFA）,治疗组与安慰剂组相比P0.05,Change from Baseline,(mg/week, Mean SE),Weeks on Treatment,高剂量组与安慰剂组比较，显著的降低患者硝酸甘油的服用剂量(P0.05), 平均基线每周硝酸甘油服用量为 0.53mg/周。,每周硝酸甘油服用量试验结果(Weekly Nitroglycerin Consumption, WNC),33,34,运动耐量试验中出现心绞痛发作时间的改善(Time to Chest Pain，TCP),n=19,n=17,n=18,n=23,Change from Baseline at Trough,(Seconds , mean SE),Days on Treatment,运动耐量试验中

9、出现心绞痛发作时间的改善试验结果(Time to Chest Pain，TCP),与安慰剂组相比，复方丹参滴丸治疗组可以使出现心绞痛发作的时间后延，表明复方丹参滴丸的抗心绞痛作用。,35,36,运动耐量试验中出现 ST 段下降时间的改善(Time to ST Depression，TSTD),n=14,n=5,n=19,n=18,Change from Baseline at Trough,(Seconds , mean SE),Days on Treatment,复方丹参滴丸高剂量组与低剂量组和安慰剂组比较在 ST 段下降的时间变化上具有可比性，表明复方丹参滴丸具有良好的抗心肌缺血作用。,运动耐量试验中出现ST段下降的时间试验结果 (Time to ST Depression，TSTD),37,安全性数据,安全性分析的方式是“安全集（Safety Dataset）”, 包括所有的至少进行一次药物治疗的病人。安全集中包括 123 个病人；对不良事件发生的例数及不同阶段发生情况进行了分析，以下列出了不同组别病人服药情况。,38,可能和治疗相关的不良事件,39,复方丹参滴丸FDA期临床试验结果,试验结果证实：对主要终点指标（第4周末，第8周末谷值的运动耐量试验总时间和基线相比的差值）复方丹参滴丸高剂量组与安慰剂组相比，运动耐受时间有明显改善（提高了43秒），具有显著性统计学意义 (P 0.05 ) ;复方丹参滴丸组的不良事件大多轻微。 只对消化系统有轻度刺激性，如腹胀的感觉，轻微的面部潮红等。表明复方丹参滴丸是一种可以在临床中安全使用的药物。,40,主要结论,复方丹参滴丸每次20粒或30粒，每天两次治疗对冠心病稳定型心绞痛患者运动耐量的提高与安慰剂相比具有显著统计学意义（ P 0.05 ），并可减少硝酸酯类药物的使用量和心绞痛发作次数；复方丹参滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛安全有效。,

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