环境毒理学06化学物质的毒理学安全性评价程序

1、第六章第六章 化学物质的毒理学平安性评价程序化学物质的毒理学平安性评价程序化学物质总量：超过化学物质总量：超过10001000万种万种 投入生产和使用：约投入生产和使用：约1010万种万种 每年近千种新化学物质投入生每年近千种新化学物质投入生产和使用产和使用化学物质的毒理学平安性评价：通过动物实验和化学物质的毒理学平安性评价：通过动物实验和人群观人群观 察，说明某种物质的毒理及潜在危害，察，说明某种物质的毒理及潜在危害，对该物质能对该物质能 否投入市场作出取舍的决定，或提出人否投入市场作出取舍的决定，或提出人类平安的接类平安的接 触条件，即对人类使用这种物质的平安触条件，即对人类使用这种物质的平安性作出评价性作出评价 的研究过程。的研究过程。精选ppt 1982：?农药毒性试验方法暂行规定试行农药毒性试验方法暂行规定试行?1991：?农药平安性毒理学评价程序农药平安性毒理学评价程序?1983：?食品平安性毒理学评价程序试行食品平安性毒理学评价程序试行?1994：?食品平安性毒理学评价程序和方法食品平安性毒理学评价程序和方法?1987：?化装品平安性评价程序和方法化装品平安性评价程序和方

2、法?1988：?新药西药毒理学研究指导原那么新药西药毒理学研究指导原那么?2004：?保健食品平安性毒理学评价程序保健食品平安性毒理学评价程序?精选ppt第一节第一节 毒理学平安性评价程序的内容毒理学平安性评价程序的内容 一一.试验前的准备工作试验前的准备工作 1.1.收集受试物有关的根本资料收集受试物有关的根本资料 1 1化学结构化学结构 亚硝胺类对哺乳动物的致癌性因取代基不同而不同亚硝胺类对哺乳动物的致癌性因取代基不同而不同 二苯甲基、二丙烯基亚硝胺不致癌二苯甲基、二丙烯基亚硝胺不致癌 二乙基、二丁基亚硝胺诱发肝癌、食道癌二乙基、二丁基亚硝胺诱发肝癌、食道癌 膀胱癌膀胱癌 2 2理化性质和纯度理化性质和纯度 溶解度、沸点、蒸气压、分散度、化学稳溶解度、沸点、蒸气压、分散度、化学稳定性定性 3 3受试物的应用情况及其用量受试物的应用情况及其用量精选ppt 2.受试物样品及试验动物受试物样品及试验动物 受受试试物物试试验验样样品品：与与实实际际生生产产和和使使用用中中人人类类直直接接或或 间间接接接接触触相相同同的物质的物质 精选ppt 试验动物的选择试验动物的选择：对受试物的代谢方式

3、尽可能与人类相似对受试物的代谢方式尽可能与人类相似 大鼠大鼠 纯系动物：纯系动物：来自同一祖先，经同窝近亲交配至来自同一祖先，经同窝近亲交配至少少20代以代以 上所繁殖的动物上所繁殖的动物 内部杂交动物：内部杂交动物：同一单位自身品系内经多代繁同一单位自身品系内经多代繁殖所得的殖所得的 动物动物 第一代杂交动物：第一代杂交动物：两种纯品系动物杂交后的第两种纯品系动物杂交后的第一代杂交一代杂交 动物动物 稳定的遗传性稳定的遗传性 个体差异小，个体差异小，重复性好重复性好 精选ppt二二.平安性评价的程序平安性评价的程序 正式投产前的毒理学评价正式投产前的毒理学评价 投产后在使用人群中继续观察毒副作用投产后在使用人群中继续观察毒副作用 1.1.第一阶段急性毒性试验第一阶段急性毒性试验 2.2.第二阶段致突变试验第二阶段致突变试验 3.3.第三阶段亚慢性毒性试验、致畸试验、生第三阶段亚慢性毒性试验、致畸试验、生殖殖 试验和代谢试验试验和代谢试验 4.4.第四阶段慢性毒性试验和致癌试验第四阶段慢性毒性试验和致癌试验精选ppt三三.平安性评价试验的选用原那么平安性评价试验的选用原那么 根据受试物

4、的种类选择相应的毒理学试验根据受试物的种类选择相应的毒理学试验 四四.平安性评价中需注意的问题平安性评价中需注意的问题 1.1.试验方法的标准化试验方法的标准化 2.2.评价结论的综合性评价结论的综合性精选ppt第二节第二节 现有的化学物平安性毒理学评价程序现有的化学物平安性毒理学评价程序一一.农药平安性毒理学评价程序农药平安性毒理学评价程序 农药登记要求：农药登记要求：申请正式登记需具备申请正式登记需具备4 4个阶段全套资料，进口个阶段全套资料，进口农药农药 须提交须提交4 4个阶段试验资料，并进行必要的验个阶段试验资料，并进行必要的验证试验证试验 申请临时登记或用于药效实验，可先提交第一、申请临时登记或用于药效实验，可先提交第一、二二 阶段的试验资料阶段的试验资料 补充登记改变剂型或含量，需提交第一阶补充登记改变剂型或含量，需提交第一阶段试段试 验资料，据评审结果确定是否需补充其他试验资料，据评审结果确定是否需补充其他试验工程验工程 要求将已登记的原药混配成各种剂型的制剂，要求将已登记的原药混配成各种剂型的制剂，应先应先 提供急性经口联合毒性的试验资料，如有明提供急性经口联合毒性的

5、试验资料，如有明显协同显协同 作用，那么需进行其他试验作用，那么需进行其他试验精选ppt 1.第一阶段急性毒性试验和皮肤及眼睛粘膜试验 试验目的：评价农药的急性毒性 为以后几个阶段的试验设计提供依据 1急性毒性试验 试验工程：急性经口毒性试验LD50大鼠和小鼠 急性经皮毒性试验LD50大鼠 急性吸入毒性试验LC50大鼠 计算方法：机率单位法、寇氏法、霍恩氏法等 结果评定：参照农药急性毒性分级标准 精选ppt 2皮肤及眼睛粘膜试验皮肤及眼睛粘膜试验 试验工程：试验工程：眼刺激试验兔眼刺激试验兔 皮肤刺激试验兔或豚鼠皮肤刺激试验兔或豚鼠 皮肤致敏试验豚鼠皮肤致敏试验豚鼠 结果评定：参照相应的评价标准结果评定：参照相应的评价标准 第一阶段必做工程：急性经口毒性试验第一阶段必做工程：急性经口毒性试验 急性经皮毒性试验急性经皮毒性试验 眼刺激试验眼刺激试验精选ppt 2.第二阶段第二阶段蓄积毒性试验蓄积毒性试验和和致突变试验致突变试验 试验目的试验目的：了解农药在体内的蓄积情况了解农药在体内的蓄积情况 确定农药有无致突变作用，及潜确定农药有无致突变作用，及潜 在的遗传危害和致癌性在的遗传危害和致

6、癌性 精选ppt 1蓄积毒性试验蓄积毒性试验 试验工程：蓄积系数法或试验工程：蓄积系数法或20天蓄积法天蓄积法 受试动物：大鼠或小鼠受试动物：大鼠或小鼠 结果评定：结果评定：蓄积系数法：蓄积系数蓄积系数法：蓄积系数 1，高度蓄积，高度蓄积 13，明显蓄积，明显蓄积 35，中等蓄积，中等蓄积 5，轻度蓄积，轻度蓄积 20天蓄积法：如天蓄积法：如1/20 LD50剂量组有动物死亡，剂量组有动物死亡，且试验结果存在剂量且试验结果存在剂量-反响关系，反响关系，为强蓄积性；为强蓄积性；假设假设1/20 LD50剂量组无死亡，但有剂量组无死亡，但有 剂量剂量-反响关系，为中等蓄积，无反响关系，为中等蓄积，无 剂量剂量-反响关系为弱蓄积反响关系为弱蓄积精选ppt 2致突变试验致突变试验 试验工程：试验工程：原核细胞基因突变试验：原核细胞基因突变试验：Ames试验或大肠杆菌回变试验试验或大肠杆菌回变试验 哺乳动物细胞染色体畸变分析：哺乳动物细胞染色体畸变分析：体细胞：骨髓细胞微核试验大鼠或小鼠体细胞：骨髓细胞微核试验大鼠或小鼠 或骨髓细胞染色体畸变分析试验大鼠或骨髓细胞染色体畸变分析试验大鼠 和小鼠中

7、任选一项和小鼠中任选一项 生殖细胞：睾丸细胞生殖细胞：睾丸细胞M1期精母细胞染期精母细胞染 色体畸变分析试验小鼠或显性致死色体畸变分析试验小鼠或显性致死 试验小鼠中任选一项试验小鼠中任选一项精选ppt 结果评定：结果评定：如三项试验中有两项或两项以上阳性，且如三项试验中有两项或两项以上阳性，且 受试物为强蓄积性，一般应予放弃；但如受试物为强蓄积性，一般应予放弃；但如 该产品在目前生产和使用中不可缺少，那么该产品在目前生产和使用中不可缺少，那么 应进行第三、第四阶段试验，并综合衡量应进行第三、第四阶段试验，并综合衡量 如三项试验中出现一项阳性，应再选择两如三项试验中出现一项阳性，应再选择两 项其它致突变试验项其它致突变试验精选ppt 3.第三阶段亚慢性毒性试验和代谢试验 1亚慢性毒性试验 试验目的：观察农药以不同剂量水平长期喂养对动物的 毒作用性质和靶器官，初步确定最大无作用 剂量和最小有作用剂量，以及剂量-反响关系 了解农药对动物繁殖的影响及对子代的致畸 作用 为慢性毒性和致癌试验的剂量选择、实验设 计提供依据 为农药平安使用提供依据精选ppt 试验工程：试验工程：90日经口试验日经口

8、试验 大鼠大鼠21日经皮试验日经皮试验 大鼠或兔大鼠或兔21日或日或28日吸入试验根据日吸入试验根据 需要确定需要确定 大鼠每日吸入大鼠每日吸入4h迟发性神经毒性试验迟发性神经毒性试验 根据需要确定根据需要确定 母鸡两代繁殖试验根据需要确定母鸡两代繁殖试验根据需要确定 大鼠致畸试验根据需要确定大鼠致畸试验根据需要确定精选ppt 结果评定：结果评定：90日经口试验：最大无作用剂量日经口试验：最大无作用剂量人可能摄入量人可能摄入量 的的100倍，表示毒性较强，一般应予放弃，特倍，表示毒性较强，一般应予放弃，特 殊情况需经专家评议殊情况需经专家评议 21日吸入试验和日吸入试验和21日经皮试验：按工业毒物对人日经皮试验：按工业毒物对人 接触性危害进行评价接触性危害进行评价 迟发性神经毒性试验：根据神经毒性反响评价迟发性神经毒性试验：根据神经毒性反响评价 两代繁殖试验：根据动物的异常现象、发生率及两代繁殖试验：根据动物的异常现象、发生率及 严重程度评价严重程度评价精选ppt 致畸试验：致畸试验：致畸指数致畸指数=雌性动物雌性动物LD50/最小致畸剂量最小致畸剂量 致畸指数致畸指数10，根本无致畸

9、危害，根本无致畸危害 10100，有致畸危害，有致畸危害 100，强致畸危害，强致畸危害 致畸危害指数致畸危害指数=最大不致畸剂量最大不致畸剂量/最大可能摄最大可能摄入量入量 致畸危害指数致畸危害指数300，危害性小，危害性小 100300，中等危害性，中等危害性 100，严重危害性，严重危害性精选ppt 2代谢试验代谢试验 试验目的：试验目的：了解农药在体内的吸收、分布和排泄速了解农药在体内的吸收、分布和排泄速 度以及蓄积性度以及蓄积性 测定其在主要器官组织中的分布测定其在主要器官组织中的分布 精选ppt 4.第四阶段慢性毒性包括致癌试验 试验目的：确定动物长期接触农药后产生的危害，尤其是 进行性或不可逆的毒作用和致癌作用 确定最大无作用剂量，为制定每人每日容许摄 入量ADI和农药最大残留限量MRL或 施药现场空气最高容许浓度MAC提供依据精选ppt 试验时间：试验时间：大鼠大鼠24个月，小鼠个月，小鼠18个月个月 结果评定：结果评定：慢性毒性试验：慢性毒性试验：最大无作用剂量最大无作用剂量人可能摄入量的人可能摄入量的50倍，表倍，表 示毒性较强，一般应予放弃示毒性较强，一般应予放弃

10、 最大无作用剂量为最大无作用剂量为50倍倍100倍人可能摄入倍人可能摄入 量，由专家共同评议后决定量，由专家共同评议后决定 最大无作用剂量最大无作用剂量100倍人可能摄入量，可以倍人可能摄入量，可以 考虑允许使用考虑允许使用 致癌试验：致癌试验：参照世界卫生组织提出的判断标准参照世界卫生组织提出的判断标准精选ppt二二.食品平安性毒理学评价程序食品平安性毒理学评价程序 适用范围：食品生产、加工、保藏、运输和销售过适用范围：食品生产、加工、保藏、运输和销售过 程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中 产生污染的有害物质，食物新资源及其成分和产生污染的有害物质，食物新资源及其成分和 新资源食品，及食品中其他有害物质新资源食品，及食品中其他有害物质精选ppt 不同受试物试验选择原那么：不同受试物试验选择原那么：创新的物质：四个阶段的试验创新的物质：四个阶段的试验 与物质指经过平安性评价并允许使用者的与物质指经过平安性评价并允许使用者的 化学结构根本相同的衍生物或类似物：由前三阶化学结构根本相同的衍生物或类似物：由前三阶 段试验结果断定是否进行第四阶段试

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