抗菌药物对凝血机制影响探究

1、汇报人：XXX抗菌药物对凝血机制影响探究目录contents1234引言常见药物可能机制处理措施引言u 29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。 10例患者中还有胃肠道出血2例，肺内出血2例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后8d，血小板计数平均下降93%。平均最低值计数为13.6109L-1。停用万古霉素1周后血小板恢复至正常值。引言u利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血小板减少症，血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第7天，最低值出现在停药后1 2 d。3例男性患者，年龄46 91岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注，bid。给药前PLT正常，治疗3 17 d后均出现血小板减少。 PLT分别为95109L-1、74109L-1、86109L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2-9 d后PLT恢复正常。引言u抗菌药物引起凝血障碍：抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明,在药物引起血小板减少的患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大。其所引起血小板减少、

2、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。当人体内血小板计数（PLT）100109L-1时，可确诊为血小板减少症。u出血性不良反应的临床表现：皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明注射用磺苄西林钠实验室检查异常包括白细胞或中性粒细胞减少，血清转氨酶-过性增高等。注射用美洛西林钠中性粒减少、低钾血症注射用青霉素钠白细胞减少注射用阿莫西林钠克拉维酸钾嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少注射用氨苄西林钠舒巴坦钠（辉瑞）有报道，可出现贫血、溶血性贫血、血小板减少、嗜酸细胞增多和白细胞减少。常见药物药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明舒普深嗜酸细胞增多（3.5%）中性粒细胞减少（0.5%）、血红蛋白降低和血细胞比积降低（0.9%）、血小板减少（0.8%）特治星白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少贫血、出现表现、嗜酸性粒细胞增多、溶血性贫血粒细胞缺乏、全血细胞减少、APTT延长、

3、PT延长、血小板增多等注射用头孢硫脒中性粒减少注射用五水头孢唑啉钠嗜酸性粒细胞增高头孢拉定胶囊（施贵宝）嗜酸性粒细胞增多、白细胞及中性粒减少等见个别患者。常见药物药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明头孢丙烯片（施贵宝）白细胞减少、嗜酸粒细胞增多注射用头孢呋辛钠（明可欣）白血球减少、中性粒减少、嗜酸粒细胞增多注射用头孢呋辛钠（西力欣）中性粒减少、嗜酸性粒细胞增多白细胞减少、血红蛋白浓度降低血小板减少溶血性贫血头孢克洛胶囊溶血性贫血、再障性贫血。曾有报道粒细胞缺乏，中性粒减少，嗜酸细胞增多注射用头孢美唑钠（先锋美他醇）粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多红细胞减少、血小板减少锋替新溶血性贫血有时出现红细胞减少，粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增高，血小板减少。常见药物药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明注射用头孢替唑钠粒细胞减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、血小板减少罗氏芬血液学检查异常（14%）：嗜酸细胞增多。白细胞减少，粒细胞减少，溶血性贫血，血小板增多或减少

4、注射用头孢他啶（泰得欣）全血细胞减少、白细胞减少、粒细胞缺乏症、溶血性贫血、淋巴细胞增多、血小板增多、贫血、粒细胞减少、嗜酸性白细胞增多、血小板减少。复达欣嗜酸粒细胞增多、血小板增多白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少淋巴细胞增多，溶血性贫血和粒细胞缺乏常见药物药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明注射用头孢哌酮（先锋必）曾有报道中性粒细胞数减少。注射用头孢匹胺钠（抗力欣）0.1-5%：粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多0.1%：贫血、血小板减少注射用头孢匹胺钠（泰吡信）嗜酸粒细胞增多、血小板减少、溶血性贫血、粒细胞减少注射用头孢西丁白细胞减少、血小板减少、贫血美士灵中性粒减少、嗜酸性粒细胞增多等（0.1-5%）红细胞减少、红细胞压积值减少、血红蛋白减少、血小板减少、PT延长、全血细胞减少症等0.1%常见药物药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明注射用美罗培南（美平）粒细胞减少、血小板增多或减少、淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多等（0.1-5%）红细胞减

5、少、红细胞压积值减少、血红蛋白减少、嗜酸性粒细胞增多等0.1%注射用比阿培南嗜酸性粒细胞增多3.4%泰能嗜酸细胞增多症、白细胞减少症、中性白细胞减少症，包括粒细胞缺乏症、血小板减少症、血小板增多症、血红蛋白降低和全血细胞减少症，以及凝血酶原时间延长均有报导。硫酸庆大霉素注射液白细胞减少、粒细胞减少、贫血硫酸阿米卡星注射液嗜酸粒细胞增多常见药物药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明硫酸奈替米星注射液血小板增多0.2%0.1%有贫血、白细胞减少、血小板减少、白血病样的反应。硫酸异帕米星注射液贫血、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等（0.1-5%）血小板增多0.1%阿奇霉素胶囊（泰力特）少数患者可出现一过性中性粒细胞减少、血清氨基转移酶升高。注射用阿奇霉素(希舒美）血小板减少注射用乳糖酸阿奇霉素（齐诺）白细胞、中性粒细胞及血小板计数减少常见药物药物常见为2%10%少见为1%2%偶见为0.1%1%（不常见）罕见为0.01%0.1%十分罕见0.01%说明克林霉素磷酸酯注射液（力派）中性粒细胞减少或嗜酸性粒细胞增多注射用

6、替考拉宁（他格适）粒细胞缺乏、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、嗜酸粒细胞增多稳可信0.1-2%有红细胞减少、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多多种血细胞减少1%贫血常见药物机制骨髓抑制作用A免疫性PLT减少B影响VitK合成C影响谷氨酸-羧基化反应 D代表药物：氯霉素、两性霉素B药物自身免疫性药物的半抗原性VitK1-来源于食物（40%50%）VitK2-肠道合成（50%60%）分子结构：N-甲基硫四氮唑侧链基团机制骨髓抑骨髓抑制作用制作用Au骨髓抑制作用（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。u代表：氯霉素、两性霉素B。u严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。应常规监测PLT。及时停药多可恢复）机制u免疫性PLT减少u药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。u药物的半抗原性（-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细

7、胞系统吞噬破坏。免疫性免疫性PLTPLT减少减少B机制u影响VitK合成广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。影响影响VitKVitK合成合成C机制u影响谷氨酸-羧基化反应（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。影响谷氨酸影响谷氨酸-羧基化反羧基化反应应 D致凝血功能障碍的抗菌药物根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：u一、减少血小板u二、抗血小板聚集u三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收u四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成u五、凝血酶原时间延长等其他机制致凝血功能障碍的抗菌药物减少血小板： 大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。u 以下为无血小板减少不良反应报道的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布

8、霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。致凝血功能障碍的抗菌药物u 剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。u 因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后1 2周发病，时间长者数周甚至数月发病。u 肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。u 联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的发生率增加。u 年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。引起血小板减少症的影响因素致凝血功能障碍的抗菌药物抗血小板聚集u 拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物 7 位碳原子的取代基中有 -COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。致凝血功能障碍的抗菌药物抑制肠道菌群，减少维生素 K 吸收u 所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。u 氯霉素及甲砜霉素，长期口服

9、可抑制肠道菌群，使维生素 K 合成受阻。致凝血功能障碍的抗菌药物干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成u 头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。u 此类药物具有 N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素 K 竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。u 肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。u 以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。致凝血功能障碍的抗菌药物凝血酶原时间延长等其他机制u 青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日 300mg/kg，减量至 200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子减少）。u 此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。对 策ASTEPBSTEPCSTEPDSTEP注意监护，尤其高危人群，长期用广谱抗菌药必要时可予VitK1并监测一般可自行恢复避免进一步出血的发生治疗时注意预防和处理相关不良反应对 策01020304重视凝血功能障碍ADR，预防为主一旦发现，及时停药减少活动，避免饮食、生活刺激 严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输血小板或血浆置换，必要时输血敬请批评指正谢谢

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