GMP（验证部分）培训.ppt

GMP验证,验证的由来（一）,同一切事物一样，GMP的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程，纵观先进工业国家美国的GMP发展史，对理解验证在药品生产和质量保证中的地位和作用是十分有益的这种回顾会给我们以现实的启示：“验证”是质量管理朝着“治本”方向发展的必要条件，是GMP发展史上新的里程碑验证的由来（二）,在1962年10月10日美国首版的GMP批准以前，FDA(药品和食品管理局)对药品生产和管理尚处在“治表”的阶段，他们把注意力集中在药品的抽样检验上当时，样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据样品按USP(美国药典)和处方集的要求检验合格， 即判合格；反之，则判为不合格验证的由来（三）,FDA的官员在他们的管理实践中发现，被抽验样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽验样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准这些不符合质量标准的药品有可能通过检查出厂，危及大众的健康而不受制裁验证的由来（四）,20世纪50至60年代，污染的输液导致过各种败血症的发生 ——1970至1976年，爆发了一系列败血症病例1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达405个病例。

1972年，英国德望波特医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例 ——1976年据美国会计总局统计：1965至1975年期间，从市场撤回LVP（大容量注射剂）产品事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972至1986年期间，从市场撤回输液产品事件高达700起验证的由来（五）,人们的认识总是随着实践不断深化的在60年代末70年代初，FDA的官员曾把他们的注意力放在“药品质量保证计划”上他们制定了一个庞大的抽样计划，企图通过扩大抽样检查的办法来实现保证药品质量的目标，FDA对特别重要的药物抽样检验，对达不到标准的药品采取法律措施，对违法的工厂进行检查直到确认他们的整改符合要求为止在推行这个计划的过程中，FDA的官员们再次碰到了样品是否具备代表性的问题以及如何评价样品抽检结果的问题他们认识到：一方面，工厂中产品存在与其它药物交叉污染的可能，这种污染靠样品的规格检查通常不易发现问题；另一方面，对样品的无菌检查并不能保证同批的产品都是无菌的，甚至不能保证这个样品的本身就一定是无菌的验证的由来（六）,他们在对一些低剂量高效的片剂如高辛、洋地黄毒贰、泼尼松龙、强的松的临床投诉进行跟踪调查时发现，有些工厂生产的大多数批号的药品的混合不均匀即问题出在工艺上。

在对大输液产品造成的伤害及死亡案例进行的调查分析中，他们认为造成产品微生物污染的原因是：药液灭菌的标准灭菌值Fo（标准灭菌时间，通常应大于8）太低，即灭菌不完全，用来冷却已灭菌产品的冷却水是非无菌的，冷却水中的微生物在产品灭菌最后阶段的冷却过程中，随着冷却水通过螺旋盖渗入产品或污染了铝盖和胶塞间的部位，并在使用前的穿刺过程中进一步污染了瓶内的药液他们在深入的调查中并没有查出抽样和检验方法方面的问题、出厂批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，但他们查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准产品的证据，即投入商业性生产的工艺没有经过验证，问题还是在工艺上，而不是在检验上验证的由来（七）,FDA的一位高级官员在回顾了这一历史过程后感慨地说：“我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，……我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”他从历史的回顾中得出的结论是：“工艺验证应当是我们的立足点” GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟工艺验证是GMP发展史上新的里程碑。

验证的意义,我国卫生部的GMP(1992年修订)的第-条指出，根据中华人民共和国药品管理法及中华人民共和国药品管理法实施细则第二十六条规定，特制订药品生产和质量管理规范《规范》第二条指出，本规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则从这一点出发，人们不难理解这样的观点，即执行GMP，做好生产验证这一基础管理工作，从大原则上看是贯彻药品法的需要；从企业生产及经营角度来看，不仅是促成本企业产品市场竞争力的需要，而且是本企业产品走出国门、打进国际市场的先决条件当你的产品想进入美国市场时，你得首先问一下你自己：你的厂房和措施是否经过确认?你的生产的各道工艺过程有否经过验证?你所制订的各种操作规程或检验方法有否经过验证?你的人员是否经过验证?因为在FDA官员的眼中，验证是GMP明文现定的要求、也是GMP的基础，GMP的施行必须通过验证验证的分类及适用条件,按照产品和工艺的要求以及设备变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证1、前验证,前验证是正式投产品的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

2、同步验证,同步验证解释为“生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动” 采用这种验证方式要具备一些先决条件 验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求．这种验证方式的应用在历史上曾有过争议，争议的焦点是它缺乏可靠性因此，应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量方面的风险，切勿滥用这种验证方式3、回顾性验证,当有充分的历史数据可以利用时，可以采用这种验证方式进行验证同前验证的几个批的数据相比、其优点是积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好回顾性验证也应具备若干必要的条件4、再验证,再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证在下列情况下需进行再验证： (1)关键设备大修或更换 (2)批次量数量级的变更 (3)趋势分析中发现有系统性偏差 (4)生产作业有关规程的变更 (5)程控设备经过一定时间的运行验证的组织及实施,企业的性质、工厂的规模、所生产的剂型、生产的经验、人员的素质、工厂现有的组织机构等均对工艺验证的组织和实施有一定的影响。

验证应本着“因地制宜“和“从实效出发“的原则组织实施验证的一般步骤,. 实施验证通常可以采用分阶段验证的形式，即把整个验证方案分成安装确认，运行确认和工艺/产品验证三个阶段分段实施安装确认(IQ),这个阶段的主要工作内容是进行各种检查，以确认设备的安装符合厂商的标准、GMP及本公司的技术要求；将供货单价的技术资料归档；收集制订有关管理软件运行确认(OQ),这个阶段的目标是确定机器设备的运行是否确实符合设定的标准，即单机试车及系统试车是否达到预期的技术要求安装确认和运行确认的通过是验收设备的先决条件性能确认（PQ）,性能确认是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验 性能确认应注意以下各点： 1.流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门的标准校验，并有校验证书 2.制定详细的取样计划、试验方法和试验周期，分发到有关部门和实验室 3.拟订相关SOP，按要求观察、调试、取样并记录运行参数 4.将验证数据和结果直接填入空白记录，或作为附件工艺、产品验证,有些单位把这项工作内容作为运行验证／试车的后阶段内容来处理有些单位则将它单独列出Validation这个词在工艺/产品验证阶段才出现，在此以前只使用Qualification 这个词。

此阶段通常需进行两方面的验证性试验：性能验证／模拟生产试验及产品验证，即特殊监控条件下的试生产如果非活性组分有好的代表性，有时可以用非活性组分来进行验证试验例如可以用水来代产品进行灭菌程序的验证，但需进行一定数量的对比试验，即在同一灭菌程序下，产品及水呈现相同的 F0值产品验证，一般需要3批以上的系统数据验证合格标准的确定,从技术及经济的观点，作为验证合格的标准，必须具备三个基本条件：现实性、可验证性、安全性 （1）现实性：验证不能超越客观物质条件的限制或造成承重的经济负担 （2）可验证性：标准是否达到，可通过检验或其他适当的手段证实 （3）安全性：应能保证产品的安全工艺验证及产品验证的相关性,在验证过程中，往往会碰到一个问题，即工艺验证与产品验证的关系有人认为产品验证属工艺验证，他们认为工艺验证涵盖了产品验证，这种观点并没有错一般来说，工艺验证的范围要宽一些，产品验证的范围窄验证过程是一个动态过程，前者和后者不能截然分开然而，IQ和OQ的要求与工艺验证毕竟是有区别的，两者是不同阶段的工作工艺验证的先决条件是完成IQ和OQ验证文件,验证文件主要包括：验证总计划（即验证规划）、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结（包括验证小结和项目验证总结）及实施验证过程中形成的其他相关文档或资料。

验证总计划,是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件一般包括如下内容： 一.简介： 1.厂房和平面布局，包括厂房及称量间 2.工业蒸汽 3.净化空调系统 4.制药用水系统 5.冷冻站 6.变电房,验证总计划,7.压缩空气 8.氮气系统 9.制备系统（配液） 10.罐装系统 11.灭菌柜 12.计算机控制系统 13.包装线等验证总计划,二、验证目标及合格标准 三、组织机构及其职责 四、验证的原则要求 五、验证范围 六、相关文件 七、验证进度计划 八、附录 平面布置图、工艺流程图、系统图、其他各种图表验证计划,验证计划应包含以下内容： 1.简介 2.背景 3.目的 4.验证有关人员及其职责 5.验证内容-----分别介绍进行IQ、OQ、PQ所需进行的试验/调试或检查 6.验证进度计划 7.附录，如相关文件等验证方案,验证的每个阶段，如IQ、OQ、PQ等都应有各自的验证方案验证方案遵循“谁用谁起草”的原则，如生产设备验证方案由生产车间起草，公用工程方案由工程部人员起草，检验方法验证方案由QC 起草等等在形式上，方案一般由验证小组组长起草，并由主管部门经理审核，必要时组织有关职能部门审核。

其内容应包括：简介、背景、验证范围、实施验证人员、试验项目、验证实施步骤、合格标准、漏相与偏差表及附录验证报告及小结,某一系统所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告其内容应包括： 1.简介：概述验证总结的内容和目的 2.系统描述：对验证的系统进行简要描述，包括：组成、功能、仪器、仪表等情况 3.相关验证文件：相关验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查 4.人员及职责 5.验证合格标准 6.验证实施情况 7.验证实施的结果 8.偏差及措施 9.验证的结论验证相关概念,1、空调净化系统/HVAC 是Heating Ventilation and Air Conditioning的评点包括温度、湿度、压差、粒子数、换气次数、沉降菌、光照度等的评价 2、挑战性试验 旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验加干热灭菌程序验证过程中，在待灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每cm2滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行过滤试验。

验证相关概念,3、最差状况 系指导致工艺及产品失败的几率比正常工艺条件高很多的工艺条件或状态 4、不合格限 指工艺的一个控制参数的值，工艺运行超过这一值的后果将是工艺失控，产品不合格 5、验证方案 指为实施验证而制定的-套包括待验证科目(系统、设备或工艺)、目的、范围、标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件 6、清洗 Cleaning in place的译意，指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工作 7、灭菌 Sterilization in place的译意，常指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。