HIV合并AIDS抗病毒治疗课件.ppt

HIV/AIDS抗病毒治疗抗病毒治疗                      E-mail: HIV合并AIDS抗病毒治疗到到20042004年底估计现存的成人和儿童年底估计现存的成人和儿童艾滋病病毒感染者人数艾滋病病毒感染者人数 北美北美: 100万万（（54－－160万）万） 加勒比地区：加勒比地区：44万万（（27－－78万）万） 拉丁美洲：拉丁美洲：170万万（（130－－220万）万） 西欧： 61万（48－76万） 北非和中东: 54万（23－150万） 次撒哈拉非洲：2540万（2340－2840万）东欧和中亚：140万（92万－210万） 东亚: 110万（56－180万） 南亚和东南亚:710万（440－1060万） 大洋州： 3.5万（2.5－4.8万）共计：共计： 3940万（万（3590－－4430万）万）HIV合并AIDS抗病毒治疗•2003年专家估计我国现有HIV存活者84万（65～120万），其中AIDS病人12万•联合国和中国政府预计到2010年感染者数将达1000万 中国目前中国目前HIV/AIDSHIV/AIDS存活数存活数HIV合并AIDS抗病毒治疗免疫功能与机会性感染的相关性免疫功能与机会性感染的相关性 years200CD4 counts白念菌白念菌Zona卡波济肉瘤卡波济肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫弓型体弓型体CMV非典型分枝杆菌非典型分枝杆菌48艾滋病期艾滋病期HIV load210HIV合并AIDS抗病毒治疗艾滋病的综合治疗艾滋病的综合治疗•机会性感染的预防与治疗机会性感染的预防与治疗•抗逆转录病毒治疗抗逆转录病毒治疗•中医中药的研究与治疗中医中药的研究与治疗•心理及营养支持治疗心理及营养支持治疗•治疗性疫苗的研究治疗性疫苗的研究HIV合并AIDS抗病毒治疗抗病毒治疗概念抗病毒治疗概念 •1.Cocktail therapy 鸡尾酒疗法  •2.Combination therapy   联合疗法•3 3.HAART (Highly (Highly Active Active Anti-Anti-Retroviral Retroviral Therapy)Therapy) 高效抗逆转录病毒治疗  HIV合并AIDS抗病毒治疗HIV合并AIDS抗病毒治疗Months% of patients progressingJAMA 1998 & CMAJ 1999No therapyMono-therapyDual-therapyTriple therapyWhy NOT to use dual and monotherapyProgression to AIDS/DeathHIV合并AIDS抗病毒治疗HAART治疗目标治疗目标 •最大限度地抑制病毒复制最大限度地抑制病毒复制•保存和恢复免疫功能保存和恢复免疫功能•降低病死率和降低病死率和HIV相关性疾病的发病率相关性疾病的发病率•提高患者的生活质量提高患者的生活质量•减少艾滋病的传播减少艾滋病的传播HIV合并AIDS抗病毒治疗ARVs的作用机制及分类的作用机制及分类 1.核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 2.非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 3.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 (Pis)HIV合并AIDS抗病毒治疗抗逆转录酶抑制剂抗逆转录酶抑制剂RTIs•NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNA•NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻近区域结合而抑制酶的活性    特点: 半哀期长且可以进入脑脊液HIV合并AIDS抗病毒治疗蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂PIs•HIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完善的病毒。

PIs阻断阻断HIV复制过程中所需复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制蛋白酶活性而抑制病毒复制PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入HIV合并AIDS抗病毒治疗HAART的益处的益处•1995~1997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%~80%，住院人数下降了60%~80%，死亡率下降了44%•HIV的流行率降低HIV合并AIDS抗病毒治疗Reduced morbidity and mortality related to AIDS since HAART1994199519961997%40302010DeathsMACCMVPneumoc.from Palella, 98HIV合并AIDS抗病毒治疗Antiretroviral Drugs 2004 NsRTINNRTIPIzidovudine (ZDV)nevirapine (NVP)saquinavir (SQV)didanosine (ddI)efavirenz (EFV)ritonavir (RTV)zalcitabine (ddC)delavirdine (DLV)indinavir (IDV)stavudine (d4T)Entry inhibitornelfinavir (NFV)lamivudine (3TC)enfuvirtide (T20)amprenavir (APV)abacavir (ABC)FTClopinavir/r (LPV/r)Tenofovir (TFV)atazanavir (ATV)FosamprenavirHIV合并AIDS抗病毒治疗•核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂NRTIs：：   通用名通用名 注册名注册名 中文名中文名•Zidovudine  (ZDV或AZT)     Retrovir      立妥威•Didanosine  (ddI)                 Videx          惠妥滋•Zalcitabine (ddC)                 HIVID•Stavudine   (d4T)                 Zerit            赛瑞特•Lamivudine  (3TC)              Epivir          益平维•Abacavir    (ABC)                Ziagen         赛进•Combivir    (AZT+3TC)        Combivir     双汰芝•Trizivir    (AZT+3TC+ABC)   Trizivir       三协维•Tenofovir （TNV）              Viread HIV合并AIDS抗病毒治疗非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTIs：：    通用名                注册名           中文名•Nevirapine(NVP)  Viramune       维乐命•Delavirdine         Resciptor•Efavirenz (EFV)     Stocrin           施多宁HIV合并AIDS抗病毒治疗•蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂PIs ：：•通用名                    注册名                   中文名•Saquinavir                Fortovas (软胶囊)    沙奎那维•                                 Invirase (硬胶囊)     沙奎那维•Indinavir                  Crixivan                佳息患•Ritonavir                  Norvir•Nelfinavir                 Viracept•Amprenavir              Agenerase•Lopinavir/Ritonavir   Kaletra•Atazanavir • HIV合并AIDS抗病毒治疗融合抑制剂（融合抑制剂（Fusion InhibitorFusion Inhibitor））通用名                    注册名Enfuvirtide              Fuzeon 90mg/1ml，皮下注射，每日2次HIV合并AIDS抗病毒治疗何时开始治疗何时开始治疗?ClinicallylatentperiodHIV RNA loadCD4lymphocytes0.5–15 (?)years2–3years6–24weeksInfection with HIVClinical symptoms198719962001HIV合并AIDS抗病毒治疗 延迟治疗的益处延迟治疗的益处•避免影响生活质量(如，不方便)•避免药物不良反应•延缓耐药的产生•当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地 HIV合并AIDS抗病毒治疗 延迟治疗的危险延迟治疗的危险•可导致免疫系统的损害不可逆转•抑制病毒的复制可能更困难•可能增加HIV传播的危险性 HIV合并AIDS抗病毒治疗 早期治疗的益处早期治疗的益处•较早控制并维持病毒的低复制•延缓或防止免疫系统的破坏•降低病毒完全耐药的危险性•可能会减少HIV传播的危险 HIV合并AIDS抗病毒治疗 早期治疗的危险早期治疗的危险•因药物治疗导致的生活质量下降•药物副反应的累积•如果抑制病毒不满意，会较早产生 耐药•未来抗病毒治疗的选择余地有限•抑制了机体的特异性免疫反应 HIV合并AIDS抗病毒治疗Indication of antiretroviral treatment CD4 count TreatementSymptomatic any value Recommanded CD4 < 350/mm3 RecommandedAsymptomatic CD4 : 350 - 500/mm3 Differ if stable CD4 > 500/mm3 No treatment.HIV合并AIDS抗病毒治疗临床临床分期分期CD4CD4＋＋ T T细胞计数细胞计数 推荐意见推荐意见急性期急性期无无论论CD4CD4＋＋ T T细细胞胞计计数数为为多少多少考虑治疗考虑治疗无症状期无症状期> > 350/mm350/mm3 3，，无无论论血血浆浆病病毒载量检测值为多少毒载量检测值为多少定期复查，暂不治疗定期复查，暂不治疗    200200～～350/mm350/mm3 3定定期期复复查查，，出出现现以以下下情情况况之之一一即即进进行行治疗：治疗：① ① CD4CD4＋＋ T T细细胞胞计计数数1 1年年内内下下降降＞＞30%30%；；② ② 血浆病毒载量＞血浆病毒载量＞100 000/ml100 000/ml；；③ ③ 病病人人迫迫切切要要求求治治疗疗，，且且保保证证有有良良好的依从性好的依从性艾滋病期艾滋病期无无论论CD4CD4＋＋ T T细细胞胞计计数数为为多少多少进行治疗进行治疗HIV合并AIDS抗病毒治疗•如果无法检测如果无法检测CD4CD4＋＋ T T细胞数并且出现临床细胞数并且出现临床 症症 状状 的的 时时 候候 ，， 外外 周周 血血 淋淋 巴巴 细细 胞胞 总总 数数≤1200/mm≤1200/mm3 3时可以开始时可以开始HAHAARTART。

•在在开开始始进进行行HAART前前，，如如果果病病人人存存在在严严重重的机会性感染，应控制感染后再开始治疗的机会性感染，应控制感染后再开始治疗 HIV合并AIDS抗病毒治疗婴幼儿和儿童婴幼儿和儿童HIV/AIDS病人病人 •考考虑到到婴幼儿病情幼儿病情进展要比大展要比大龄的儿童和成人快的儿童和成人快，对于＜，对于＜1212月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是否伴有月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是否伴有临床症状的改变，建议治疗临床症状的改变，建议治疗•1岁以上的儿童岁以上的儿童• 处于艾滋病期或处于艾滋病期或CD4+ 百分比＜百分比＜15%，，建议治疗；建议治疗； • CD4+ T淋巴细胞百分比介于淋巴细胞百分比介于15%～～20%之间，之间， 推荐治疗；推荐治疗；•CD4+ 21%～～25%之间，建议延迟治疗，但须密切监测之间，建议延迟治疗，但须密切监测 CD4+ T淋巴细胞百分比的变化；淋巴细胞百分比的变化；•无临床症状，无临床症状，CD4+ T淋巴细胞的百分比淋巴细胞的百分比≥≥25%，建议延，建议延 迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒学指迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒学指 标的变化。

标的变化HIV合并AIDS抗病毒治疗药物组合原则药物组合原则 2NRTIs+1NNRTI 2NRTIs+1PI 3NRTIs (A few regimes)NRTI: Nucleoside reverse transcriptase inhibitorsNNRTI :Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsPI: Protease inhibitorsHIV合并AIDS抗病毒治疗美国美国DHHS 2004年年9月发布的治疗指南月发布的治疗指南推荐的治疗方案推荐的治疗方案                  以以NNRTI为基础的组合为基础的组合                                                                                                                                    每天服药粒数首选首选 EFV+3TC＋(TNF或 AZT 或 d4T)      3-5                             次选次选   EFV+3TC＋ddI                                   3-5                                 NVP+3TC+(AZT 或 d4T 或 ddI)        4-6                           HIV合并AIDS抗病毒治疗以以PI为基础的组合为基础的组合•                                                                 每天服药粒数•首选 Kaletra+3TC+(TNF or AZT or d4T) 8–10 •次选 APV+RTV+3TC(AZT or d4T) 12–14 • IDV+3TC+(AZT or d4T) 8–10 • IDV+RTV+3TC+(AZT or d4T) 8–12 • NFV+3TC+(AZT or d4T) 6–14 • SQV+RTV+3TC+(AZT or d4T) 14–16 HIV合并AIDS抗病毒治疗3NRTI的组合的组合•                                                                  每天服药粒数•次选次选 ABC+AZT+3TC                       2•                ABC+d4T+3TC                       4-6                           HIV合并AIDS抗病毒治疗20052005年年4 4月美国卫生部月美国卫生部 一线选择一线选择•含含NNRTINNRTI：： EFVEFV＋＋3TC3TC（或（或FTCFTC）＋）＋AZTAZT（或（或TDFTDF））•含含PI:PI: KaletraKaletra＋＋3TC3TC（或（或FTCFTC）＋）＋AZTAZTHIV合并AIDS抗病毒治疗 国内现有抗逆转录病毒药物国内现有抗逆转录病毒药物目前国内有前目前国内有前3 3类ARVARV药物共物共1212种种• NRTINRTI：：ZDVZDV，，AZTAZT，，DDIDDI，，D4TD4T，，ABCABC，，Combivir Combivir （（AZT+3TCAZT+3TC），），TrizivirTrizivir（（AZT+3TC+ABCAZT+3TC+ABC））• NNRTI:NNRTI: NVPNVP，，EFV EFV • PI:PI: IDV IDV，，R RTV TV ，，LPV/RTVLPV/RTV （（KaletraKaletra）） 中文名、英文名、英文缩写、用法与剂量、主要毒中文名、英文名、英文缩写、用法与剂量、主要毒副作用、与其它副作用、与其它ARVARV药物间相互作用和注意事项、药物间相互作用和注意事项、备注备注HIV合并AIDS抗病毒治疗目前我国目前我国HIV/AIDS病人的病人的HAART 按我国已有药物为基础推荐以下几种组合方案按我国已有药物为基础推荐以下几种组合方案•一线推荐方案一线推荐方案 AZT AZT（或（或d4Td4T）＋）＋3TC3TC＋＋EFVEFV（或（或NVPNVP）。

•替代方案替代方案•⑴ AZT⑴ AZT（或（或d4Td4T）＋）＋3TC3TC＋＋IDVIDV•⑵ ddI⑵ ddI＋＋d4Td4T＋＋EFVEFV（（或或NVPNVP））•⑶ ⑶ AZTAZT＋＋ddIddI＋＋EFVEFV（或（或NVPNVP））HIV合并AIDS抗病毒治疗AIDS 合并合并TB感染时的感染时的HAARTHIV合并AIDS抗病毒治疗多种治疗方案的病毒抑制作用多种治疗方案的病毒抑制作用周        Ref:K. Squire et al. IATEC, 199991%82%67%HIV合并AIDS抗病毒治疗不推荐使用：不推荐使用：1.单一药物2. ddc+ddI、ddc+d4T、ddc+3TC    因抑制HIV差、毒副作用叠加、代谢相互干扰3.一般不推荐2个NRTIS因不能达到持久抑制HIV复制的目的 HIV合并AIDS抗病毒治疗 疗效评估疗效评估 病毒学指病毒学指标 治治疗有效的病人有效的病人血浆中血浆中病毒病毒载量量的水平的水平4 4周内应下降周内应下降1 1个个 lg c/ml lg c/ml以上，以上，3 3～～6 6个月内个月内应达到达到检测不出的水平。

不出的水平 免疫学指免疫学指标 治治疗3 3个月后个月后CD4+ TCD4+ T淋巴淋巴细胞胞计数与治数与治疗前相比增加前相比增加30%30%，， 或治或治疗1 1年后年后CD4+ TCD4+ T淋巴淋巴细胞胞计数增数增长100/mm100/mm3 3，提示治，提示治疗 有效 临床症状床症状 治治疗有效有效时临床症状能床症状能够缓解，机会性感染的解，机会性感染的发生率降低生率降低HIV合并AIDS抗病毒治疗换药的指征换药的指征•治疗失败治疗失败 ⑴ ⑴ 治治疗8 8周后血周后血浆中病毒中病毒载量比治量比治疗前降低没有超前降低没有超过1 lg 1 lg copies/ml copies/ml，或治，或治疗6 6个月后血个月后血浆中病毒中病毒载量没有降至量没有降至““测 不出不出””的水平 ⑵ ⑵ 血血浆中病毒中病毒载量量经HAARTHAART治治疗已达到已达到““测不出不出””的水平后又的水平后又 出出现明明显反跳 ⑶ CD4+ T⑶ CD4+ T淋巴淋巴细胞胞计数不升高或治数不升高或治疗过程中出程中出现CD4+ TCD4+ T淋淋 巴巴细胞胞计数下降且低于治数下降且低于治疗前的水平。

前的水平 ⑷ ⑷ HAARTHAART过程中，病人仍反复程中，病人仍反复发生机会性感染和生机会性感染和/ /或或HIVHIV相关相关 性疾病HIV合并AIDS抗病毒治疗换药的指征换药的指征•出出现ARVARV药物的物的严重毒副作用重毒副作用 如如骨骨髓髓抑抑制制、、胰胰腺腺炎炎、、重重症症皮皮疹疹、、高高脂脂血血症症、、严重的肝功能异常等重的肝功能异常等 HIV合并AIDS抗病毒治疗换药的原则换药的原则 •治疗失败的换药原则治疗失败的换药原则 ⑴ ⑴ 根据耐根据耐药试验结果果进行分析后，行分析后，对出出现耐耐药的的 药物物进行更行更换 ⑵ ⑵ 无法无法进行耐行耐药试验，在可能的条件下，在可能的条件下应更更换所所 有的治有的治疗药物•因药物毒副作用换药的原则和方案因药物毒副作用换药的原则和方案 HIV合并AIDS抗病毒治疗依从性依从性 •在在开开始始HAARTHAART之之前前应与与病病人人有有充充分分的的交交流流，，让他他们了了解解治治疗的的必必要要性性、、治治疗后后可可能能出出现的的不不适适、、坚坚持持规规律律用用药药和和服服药后后必必须进行行定定期期检测的的重重要要性性，，以以及及在在发生生任任何何不不适适时应及及时与与医医务人人员联系系。

同同时要要得得到到其其家属或朋友的支持家属或朋友的支持，以提高病人的，以提高病人的依从性依从性 HIV合并AIDS抗病毒治疗依从性与治疗成功的关系依从性与治疗成功的关系From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #92From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #9270%90-95%>95%70-80%80-90%依从性的百分比依从性的百分比患者患者VL低于低于400拷贝的百分比拷贝的百分比HIV合并AIDS抗病毒治疗药物的毒副作用与监测药物的毒副作用与监测ARV的毒性包括:•线粒体的毒性: NRTI•超敏反应: NNRTI•代谢异常: PIHIV合并AIDS抗病毒治疗线粒体毒性线粒体毒性•全身症状：进行性体重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上升•肌肉：可以发生肌病、肌痛、肌肉消耗、虚弱、疲乏和CPK升高•心脏：可以发生心肌病•神经系统：疼痛、感觉消失、反射消失和肌无力•肝脏：肝肿大、转氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高•脂肪组织：周围脂肪减少HIV合并AIDS抗病毒治疗代谢异常代谢异常成分的变化：中心脂肪堆积/肥胖                         周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰岛素抵抗/2型糖尿病HIV合并AIDS抗病毒治疗脂肪萎缩脂肪萎缩•包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎缩。

静脉显露，呈假性恶液质HIV合并AIDS抗病毒治疗HIV合并AIDS抗病毒治疗脂肪萎缩脂肪萎缩HIV合并AIDS抗病毒治疗肥胖肥胖•腹内脂肪堆积、颈背部的脂肪堆积（水牛背）、乳房增大HIV合并AIDS抗病毒治疗脂肪堆积脂肪堆积HIV合并AIDS抗病毒治疗处理处理•相当困难•身体组成的变化不知道怎么治疗•对一些特殊的药物效果不清楚如降糖药、降血脂药物•临床上可以做的：停用相关的药物、饮食和锻炼或什么也不要做    NVP可以逆转异常HIV合并AIDS抗病毒治疗超敏反应超敏反应•临床表现临床表现: –皮疹, 肝炎, 黏膜炎症–发热和不适–NNRTI的经常自限–可以用抗组织胺药物HIV合并AIDS抗病毒治疗Hypersensitivity reaction- mildHIV合并AIDS抗病毒治疗HIV合并AIDS抗病毒治疗Hypersensitivity reaction- moderateHIV合并AIDS抗病毒治疗Hypersensitivity reaction- severe （（Stevens-Johnson syndrome ））HIV合并AIDS抗病毒治疗Steven-Johnson 综合征HIV合并AIDS抗病毒治疗 HAART存在的问题存在的问题              1．费用高      2．毒副作用较大      3．需长期用药      4．可出现药物抗性   HIV合并AIDS抗病毒治疗 正在研究的新一代药物正在研究的新一代药物•进入抑制剂（Entry Inhibitor）•整合酶抑制剂（ Integrase Inhibitor）HIV合并AIDS抗病毒治疗RTProvirusProteinsRNADNARNADNADNARTViral regulatoryproteinsViral proteaseReversetranscriptaseViral integraseRNARNABinding, fusionand entryDNADNADNAViral zinc-fingernucleocapsid proteinsPotential new targetsHIV合并AIDS抗病毒治疗Entry Inhibitors OverviewInhibitorMoleculeTargetROAStatusPOCCD4 AttachmentPro-542 (Progenics)sCD4-IgG2ViralInjectablePhase IIYesFP-21399 (Lexigen)bis-azo cmpdViralInjectablePhase IIYesBMS Entry InhibitorsAza-indoleViralOralPreclinicalNoCCR-5/CXCR4 BindingSCH-C (Schering)SCH-351125CCR-5OralPhase IIYesPRO-140 (Progenics)MabCCR-5InjectablePhase INoAMD-3465 ( AnorMED)CyclamCXCR4InjectablePhase IIMaybeFusion T-1249 ( Trimeris)39 aa peptideViralInjectablePhase IIYesHIV合并AIDS抗病毒治疗HIV合并AIDS抗病毒治疗谢谢！HIV合并AIDS抗病毒治疗。