常见信号通路(共92张PPT).pptx

常见信号通路优选常见信号通路MAPK信号通路丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号级联反应信号级联反应StimulusGrowth factors, Mitogen, GPCRp38 MAPKStress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factorsStress, Growth factors, Mitogen, GPCRMEKK1, 4, MLK3, ASK1MEKK2, 3, Tpl2MLK3, TAK, DLKRaf, Mos, Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth, Differentiation, DevelopmentInflammation, Apoptosis, Growth, DifferentiationGrowth, Differentiation, DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiological responsesWnt信号通路与人类疾病富含Cys的调节域抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时Ca2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMP，进而激活PKA其中smad-1、smad-5和smad-8结构相似，是BMP受体的底物，转导脊椎动物BMP信号；MEKK1, 4, MLK3, ASK1Growth, Differentiation, DevelopmentTGF 受体介导的信号转导通路MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) 20 种而在NF-B非经典信号通路中，则是通过P100到P52的加工处理，使信号通路激活。

MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主要激酶JNK的磷酸酶: MKP1, MKP5一、MAPK 信号通路的成员 ERK1/2结合位点 ( D域 )JNK的磷酸酶: MKP1, MKP5Piul Rabbani, Mayumi Ito丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)MAPK)信号转导通信号转导通路路Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶蛋白激酶 受细胞外刺激而激活受细胞外刺激而激活 通路组成通路组成 三级激酶模式三级激酶模式 在所有真核细胞中高度保守在所有真核细胞中高度保守 调节多种重要的细胞生理调节多种重要的细胞生理/ /病理过程病理过程MAPKMAPK是信号从细胞表面是信号从细胞表面核内的重要传递者核内的重要传递者哺乳动物细胞中哺乳动物细胞中: :MAPKMAPK激酶激酶激酶激酶 (MKKK, MAP3K) (MKKK, MAP3K) 20 20 种种 MAPKMAPK激酶激酶 (MKK, MAP2K) (MKK, MAP2K) 7 7 种种MAPK MAPK 12 12 种种一、MAPK 信号通路的成员MAPKMAPK其他名称其他名称与与ERK2ERK2的的同源性同源性%同一亚族成员同一亚族成员序列相似性序列相似性%ERK1ERK1p44 MAPKp44 MAPK8888ERK2ERK2p42 MAPKp42 MAPK100100ERK3ERK3p62 rat ERK3p62 rat ERK34343100100ERK3ERK3human ERK3human ERK342427474JNK1JNK1SAPKSAPK40408787JNK2JNK2SAPK SAPK 4141100100JNK3JNK3SAPK SAPK 40408888哺乳动物MAPKMAPKMAPK其他名称其他名称与与ERK2ERK2的的同源性同源性%同一亚族成员同一亚族成员序列相似性序列相似性%p38 p38 p38 CSBPp38 CSBP5050100100p38 p38 p38 -2p38 -247477575p38 p38 ERK6 SAPK3ERK6 SAPK344446262p38 p38 SAPK4SAPK442426464ERK5ERK5BMK1BMK15151ERK7ERK74141哺乳动物MAPKMKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)MEK4MEK6MEK3MEK7MEK5MEK2MEK1MKKMKKK（MAP3K):Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1MEKK亚家族：MEKK1-4ASK1, Tpl2亚家族MST， SPRK， MUK， TAK1，MOS等MAPK信号通路作用模式ERKERK：Extracellular signal regulated Extracellular signal regulated protein kinase protein kinaseERKERK的的MAPKMAPK有有5 5种种 (15) (15)，它们分属于不同，它们分属于不同的亚族；的亚族；ERK1ERK1和和ERK2(ERK1/2)ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻，为研究得最为透彻，为细胞内主要的细胞内主要的MAPKMAPK；（一）ERK通路Raf: Raf: 是该通路中的重要的是该通路中的重要的MKKKMKKK亚型亚型: : 有有3 3种种 A-Raf A-Raf、B-RafB-Raf、Raf1Raf1组成组成: : C-C-末端的激酶域末端的激酶域 富含富含CysCys的调节域的调节域 含含RasRas结合位点的调节域结合位点的调节域1 1、ERK1/2ERK1/2通路中通路中MKKKMKKK表达表达: : Raf1Raf1在体内广泛表达在体内广泛表达 而而A-Raf A-Raf 和和B-RafB-Raf表达方式严格表达方式严格 如如B-Raf B-Raf 主要在神经组织中表达主要在神经组织中表达ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3MEK1MEK1和和MEK2MEK2是该通路主要的是该通路主要的MKKMKK为双特异性蛋白激酶；为双特异性蛋白激酶；通过两个残基的磷酸化而被激活通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser( Ser或或Thr)Thr)；突变可引起其活性增加突变可引起其活性增加 ( (不同于不同于MAPK)MAPK)；特异性较高，仅磷酸化少数底物。

特异性较高，仅磷酸化少数底物2、ERK1/2通路中MKK (MEK)MEK1MEK1和和MEK2MEK2含含3 3个非酶活性结构域个非酶活性结构域 ERK1/2 ERK1/2结合位点结合位点 ( D ( D域域 ) ) 富含富含ProPro结构域结构域 核输出序列核输出序列 ( NES ( NES )MEK1富含Pro域NESD域激酶域MEK1MEK1和和MEK2MEK2的上游调节因子的上游调节因子 Raf Raf、RTKRTK、非、非RTKRTK、GPCRGPCR在具有致瘤性的在具有致瘤性的RasRas转化细胞：转化细胞： Ras Raf1 MEK1 ERK1/2 Ras Raf1 MEK1 ERK1/2在心肌细胞：在心肌细胞： A-Raf MEK1 ERK1/2 A-Raf MEK1 ERK1/2在在PC12PC12细胞：细胞： B-Raf MEK1 ERK1/2 B-Raf MEK1 ERK1/2底物的保守性磷酸化位点模体为底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro Pro-Leu-Ser/Thr-Pro底物蛋白底物蛋白 超过超过150150种种 转录因子转录因子: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等等 胞质蛋白胞质蛋白: p90: p90S6K S6K 、cPLAcPLA2 2 、EGF EGF 受体受体 细胞骨架细胞骨架: MAP1: MAP1、2 2 、4 4 、TauTau3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物刺激细胞增殖刺激细胞增殖抑制细胞生长、分化抑制细胞生长、分化细胞周期调控细胞周期调控调控微管组织中心（调控微管组织中心（MTOCMTOC）纺锤体的组装纺锤体的组装促进细胞存活促进细胞存活4、ERK1/2通路的生物学功能19911991年鉴定出的新的年鉴定出的新的MAPKMAPKJNK: c-Jun N-terminal kinaseJNK: c-Jun N-terminal kinase鼠的同源物则被命名为鼠的同源物则被命名为Stress activated Stress activated protein kinase (SAPK)protein kinase (SAPK)。

多种应激刺激，包括多种应激刺激，包括: : 细胞因子与生长因细胞因子与生长因子撤离、干扰子撤离、干扰DNADNA和蛋白合成的试剂、和蛋白合成的试剂、UVUV辐射、热休克、反应活性氧辐射、热休克、反应活性氧 (ROS) (ROS)、高、高渗透压等都可以促进其活性增加渗透压等都可以促进其活性增加二）JNK信号转导通路是已知的应答最多样刺激的细胞信号转是已知的应答最多样刺激的细胞信号转导途径之一导途径之一JNKJNK通过通过Thr-Pro-TyrThr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激模体的磷酸化被激活活（二）JNK信号转导通路人的人的JNKJNK由由3 3个基因个基因 ( ( jnk1, jnk 2jnk1, jnk 2和和 jnk3jnk3) )编码；编码；JNK1JNK1和和JNK2JNK2广泛地在多种组织表达，而广泛地在多种组织表达，而JNK3 JNK3 主要主要在脑、心脏与睾丸组织中表达在脑、心脏与睾丸组织中表达 JNKJNK家族成员间的同源性超过家族成员间的同源性超过80%80%； 3 3个基因转录产物的选择性剪接产生个基因转录产物的选择性剪接产生1010个个JNKJNK亚型亚型 (46kDa, 55kDa)(46kDa, 55kDa)；同一基因编码的同一基因编码的46kDa46kDa和和55kDa55kDa亚型无明显的功能亚型无明显的功能差异差异 。

JNK: MKK(MAP2Ks)MKK4(SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1)主要激活主要激活JNK，但对，但对p38也有活化作用也有活化作用可能是个抑癌基因可能是个抑癌基因胚胎发育所必需胚胎发育所必需使细胞免于凋亡使细胞免于凋亡JNK信号通路MKK和MKKKMKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)主要激活主要激活JNK，但对，但对p38也有活化作用也有活化作用与与MKK4相关，属于哺乳动物细胞相关，属于哺乳动物细胞MAPKK超家族超家族MKK7基因编码基因编码6个蛋白亚型个蛋白亚型不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶MKK4MKK4与与MKK7MKK7在人和鼠组织中广泛表达，在人和鼠组织中广泛表达，但在不同的组织中表达的丰度不同但在不同的组织中表达的丰度不同MKK4MKK4与与MKK7MKK7介导来自同一细胞外刺激介导来自同一细胞外刺激的信号转导，但它们被不同的信号转导，但它们被不同MAP3KsMAP3Ks所激所激活与与MEK1/2MEK1/2相似，采用酸性氨基酸置换磷相似，采用酸性氨基酸置换磷酸化位点的氨基酸，可增加其激酶活性酸化位点的氨基酸，可增加其激酶活性。

包括：包括：MEKK14、ASK1/MAPKKK5MAPKKK6、TAK1Tpl-2、MLK2/MSKMLK3/SPRK/PTK1MUK/DLK/ZPKLZKMEKK (MAP3Ks)JNK底物包括：底物包括：转录因子转录因子c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATF,Elk-1Sap-1a,GABP,GABP肿瘤抑制蛋白肿瘤抑制蛋白p53线粒体蛋白线粒体蛋白:Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白:Tau,Paxillin,MAP-2,-1B促进蛋白质的降解促进蛋白质的降解:c-Jun,JunB,cFLIPL 参与细胞凋亡的调控 细胞存活 肿瘤。