药物微粒分散系.ppt

第一节第一节 概述概述 一、一、药物微粒分散体系的内涵药物微粒分散体系的内涵 分散体系分散体系 (disperse system) (disperse system) 是指一种或几种是指一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系物质高度分散在某种介质中所形成的体系 被分散的物质称分散相（被分散的物质称分散相（disperse phasedisperse phase）） 连续的介质称为分散介质（连续的介质称为分散介质（disperse mediumdisperse medium）） 分散体系按分散相粒子的直径大小分类：分散体系按分散相粒子的直径大小分类： 真溶液：真溶液：<10<10-9 -9 m m（（1nm1nm）） 胶体分散体系：胶体分散体系：1-100nm1-100nm 粗分散体系：粗分散体系：>100nm>100nm 微粒分散体系：微粒分散体系：1nm-100μm1nm-100μm第二篇第二篇 药物制剂的基本理论药物制剂的基本理论第十一章第十一章 药物微粒分散体系的基础理论药物微粒分散体系的基础理论第一节第一节 概述概述 第二篇第二篇 药物制剂的基本理论药物制剂的基本理论第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论微微粒粒给给药药系系统统粗分散体系：混悬剂、乳剂、微囊粗分散体系：混悬剂、乳剂、微囊 微球（微球（500nm~100μm）胶体分散体系：纳米微乳、脂质体、胶体分散体系：纳米微乳、脂质体、 纳米粒、纳米囊（纳米粒、纳米囊（<1000nm））第一节第一节 概述概述 二、微粒分散体系的特性与作用二、微粒分散体系的特性与作用①①多相体系存在相界面多相体系存在相界面②②粒径小表面积大表面自由能高是热力学不稳定体系粒径小表面积大表面自由能高是热力学不稳定体系 具絮凝、聚结、沉降趋势具絮凝、聚结、沉降趋势③③更小者具布朗运动、丁泽尔效应、电泳现象更小者具布朗运动、丁泽尔效应、电泳现象④④溶解快提高药物生物利用度及在分散介质中的分散溶解快提高药物生物利用度及在分散介质中的分散性及稳定性性及稳定性⑤⑤体内分布具有选择性体内分布具有选择性⑥⑥微囊、微球有缓释作用，减少剂量降低毒性，稳定微囊、微球有缓释作用，减少剂量降低毒性，稳定性增加性增加第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论第一节第一节 概述概述三、微粒大小与测定方法三、微粒大小与测定方法 粉粒大小常用粒径表示：粉粒大小常用粒径表示：①①几何粒径：几何粒径：长径、短径、定向径、长径、短径、定向径、 等价径、等价径、　　　　　　外接园等价径　　　　　　外接园等价径②②比表面积粒径比表面积粒径③③有效粒径有效粒径　　　　粒径的测定方法：粒径的测定方法：　　　　光学显微镜法、电子显微镜法、库尔特计数法、　　光学显微镜法、电子显微镜法、库尔特计数法、激光散射法、激光散射法、 stokes沉降法、吸附法等沉降法、吸附法等 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第二节第二节 微粒分散体系的性质与特点微粒分散体系的性质与特点 一、一、微粒分散体系的微粒分散体系的热力学稳定性热力学稳定性 ΔG=σΔAΔG=σΔAΔG—ΔG—表面自由能的增加表面自由能的增加 σ—σ—表面张力表面张力 ΔA—ΔA—表表面积增加，热力学不稳定体系。

面积增加，热力学不稳定体系1.1. A A增加：表面自由能增大，强烈聚结趋势增加：表面自由能增大，强烈聚结趋势2.σ2.σ降低：表面自由能减少，增加稳定性加表面活降低：表面自由能减少，增加稳定性加表面活性剂是常用稳定化方法性剂是常用稳定化方法  第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第二节第二节 微粒分散体系的性质与特点微粒分散体系的性质与特点二、微粒分散体系的动力学稳定性二、微粒分散体系的动力学稳定性 两方面两方面 减少粒径是防止沉降速度最有效方法，同时增减少粒径是防止沉降速度最有效方法，同时增加粘度，减少微粒和分散介质之间的密度差，控制加粘度，减少微粒和分散介质之间的密度差，控制温度，可阻止沉降温度，可阻止沉降Brown运动运动重力沉降重力沉降 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论第二节第二节 微粒分散体系的性质与特点微粒分散体系的性质与特点三、微粒光学性质（光散射丁泽尔效应）三、微粒光学性质（光散射丁泽尔效应）四、微粒电学性质（电泳、双电层）四、微粒电学性质（电泳、双电层） 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论 一、絮凝与反絮凝（电荷电学特性）一、絮凝与反絮凝（电荷电学特性） 微粒具双电层，电荷排斥，阻止聚沉而稳定。

微粒具双电层，电荷排斥，阻止聚沉而稳定 加入一定量电解质中和一部分电荷呈絮凝沉降加入一定量电解质中和一部分电荷呈絮凝沉降振摇易重新分散（絮凝剂）振摇易重新分散（絮凝剂） 加入电解质使加入电解质使ζ电位升高，静电斥力增加阻止电位升高，静电斥力增加阻止微粒聚集，此过程称反絮凝微粒聚集，此过程称反絮凝 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理与微粒分散体系物理稳定性有关的理论论二、二、DLVO理论理论 ( (一一) )微粒间微粒间Vander WaalsVander Waals吸引能（吸引能（ΦA负值）负值） 分子间分子间Vander Waals Vander Waals 作用：作用：①①两个永久偶极间的相互作用两个永久偶极间的相互作用②②永久偶极与诱导偶极间的相互作用永久偶极与诱导偶极间的相互作用③③诱导偶极间色散相互作用诱导偶极间色散相互作用 间距越小，吸引力越大间距越小，吸引力越大 同种物质微粒间的同种物质微粒间的Vander Waals 作用永远作用永远是吸引，介质存在减弱吸引，且性质越接近，是吸引，介质存在减弱吸引，且性质越接近，吸引作用越弱。

吸引作用越弱 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论二、二、DLVO理论理论（二）双电层排斥作用能（（二）双电层排斥作用能（ΦR）） 微粒彼此间双电层尚未接触时，两带电微粒微粒彼此间双电层尚未接触时，两带电微粒不排斥，只有当微粒接近到不排斥，只有当微粒接近到双电层发生重叠双电层发生重叠并改并改变双电层电势与电荷分布时，变双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用才产生排斥作用 粒径越大，排斥力越大粒径越大，排斥力越大 距离越大，排斥力以指数形式减少距离越大，排斥力以指数形式减少 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论二、二、DLVO理论理论 （三）微粒间总相互作用能（（三）微粒间总相互作用能（ΦT）） ΦT= ΦA +ΦR 以以ΦT对微粒间距离对微粒间距离H作图，作图，得总势能曲线得总势能曲线 H很小时，引力很小时，引力>斥力，斥力， ΦT负值负值 H增大时，引力与斥力均下降增大时，引力与斥力均下降，， ΦT负值负值 H再增大，再增大， ΦT为零为零 第二极小第二极小 H再增大，再增大，ΦR可能超过可能超过 ΦA 曲线出现峰值曲线出现峰值即势垒即势垒，若，若势垒足够大势垒足够大则可则可 阻止微粒相互接近不至聚沉阻止微粒相互接近不至聚沉 势垒大小是微粒稳定的关键势垒大小是微粒稳定的关键第一极小第一极小势垒势垒HH 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论二、二、DLVO理论理论（四）临界聚沉浓度（四）临界聚沉浓度 微粒物理稳定性取决总势能曲线上势垒大小微粒物理稳定性取决总势能曲线上势垒大小 势垒高度随溶液中势垒高度随溶液中电解质浓度加大而降低电解质浓度加大而降低，当，当电解质浓度达到某一数值时，电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点势能曲线的最高点恰为零，势垒消失，恰为零，势垒消失，体系由稳定体系由稳定转为聚沉转为聚沉，这就，这就是临界聚沉状态，此时的电解质浓度即为该微粒是临界聚沉状态，此时的电解质浓度即为该微粒分散体系的临界聚沉浓度。

分散体系的临界聚沉浓度 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论二、二、DLVO理论理论 （四）临界聚沉浓度（四）临界聚沉浓度 通常势垒为零或很小时才发生聚沉通常势垒为零或很小时才发生聚沉微粒凭微粒凭借动能可克服势垒障碍，一旦越过势垒，微粒间借动能可克服势垒障碍，一旦越过势垒，微粒间相互作用的势能随彼此相互作用的势能随彼此接近而降低接近而降低，最后势能曲，最后势能曲线在第一极小处达平衡线在第一极小处达平衡,如势能较高足以阻止微粒如势能较高足以阻止微粒在此处聚结但在第二极小处足以阻挡微粒动能在此处聚结但在第二极小处足以阻挡微粒动能发生聚结，且由于微粒间距较远，聚集体呈松散发生聚结，且由于微粒间距较远，聚集体呈松散结构，易破坏和恢复，有触变性结构，易破坏和恢复，有触变性 第一极小处发生聚结称聚沉第一极小处发生聚结称聚沉 第二极小处发生聚结称絮凝第二极小处发生聚结称絮凝 第十一章第十一章 药物微粒分散系的基本理论药物微粒分散系的基本理论 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论三、空间稳定理论三、空间稳定理论 微粒表面微粒表面吸附大分子吸附大分子从空间阻碍了微粒相互从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍它们聚结，称这一稳定作用为空接近，进而阻碍它们聚结，称这一稳定作用为空间稳定作用。

间稳定作用1.稳定理论：稳定理论： 体积限制效应理论：体积限制效应理论：吸附在微粒表面的高分吸附在微粒表面的高分子长链有多种构型，两微粒接近时彼此吸附层不子长链有多种构型，两微粒接近时彼此吸附层不能互相穿透，因此对每一吸附层都造成空间限制，能互相穿透，因此对每一吸附层都造成空间限制，高分子链可能采取构型数减少，构型熵降低，引高分子链可能采取构型数减少，构型熵降低，引起起自由能增加，从而产生排斥作用自由能增加，从而产生排斥作用 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论 三、空间稳定理论三、空间稳定理论 1.稳定理论：稳定理论： 混合效应理论：混合效应理论：微粒表面的高分子吸附层可以微粒表面的高分子吸附层可以互相穿透，看作是两个一定浓度的高分子溶液混合，互相穿透，看作是两个一定浓度的高分子溶液混合，其中高分子链段间及高分子与溶剂间相互作用发生其中高分子链段间及高分子与溶剂间相互作用发生改变若自由能变化为正，则互相排斥，起保护作若自由能变化为正，则互相排斥，起保护作用；用；若为负则起絮凝作用，吸附层促使微粒聚结。

若为负则起絮凝作用，吸附层促使微粒聚结2.微粒稳定性的判断：自由能变化微粒稳定性的判断：自由能变化>0 稳定稳定 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论 三、空间稳定理论三、空间稳定理论 3.空间稳定效应的特点空间稳定效应的特点 ΦT= ΦA +ΦR+ Φs Φs:空间稳定效应产生的排斥能，微粒很近空间稳定效应产生的排斥能，微粒很近时趋于无穷大故第一极小处不可能发生聚沉，聚时趋于无穷大故第一极小处不可能发生聚沉，聚结多表现为较远距离上的絮凝空间稳定作用受结多表现为较远距离上的絮凝空间稳定作用受电解质影响小电解质影响小 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论 四、空缺稳定理论四、空缺稳定理论 聚合物未吸附于微粒表面时，在表面聚合物未吸附于微粒表面时，在表面的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，使微粒表面形成一种空缺表面层，在这种使微粒表面形成一种空缺表面层，在这种体系中使胶体分散体系稳定的理论称空缺体系中使胶体分散体系稳定的理论称空缺稳定理论。

稳定理论  第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论与微粒分散体系物理稳定性有关的理论五、微粒聚结动力学五、微粒聚结动力学 >1μm>1μm微粒不稳定微粒不稳定( (聚沉速度相对快聚沉速度相对快) )（一）快聚结（一）快聚结 ΦΦT T=0=0时势垒为时势垒为0 0 ，一经碰撞就聚结，聚结，一经碰撞就聚结，聚结速度由碰撞速率决定，碰撞速率由布朗运动决定即速度由碰撞速率决定，碰撞速率由布朗运动决定即由扩散速度决定由扩散速度决定 快聚结速度与微粒大小无关，若温度黏度固快聚结速度与微粒大小无关，若温度黏度固定，与微粒浓度平方成正比定，与微粒浓度平方成正比 第三节第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理与微粒分散体系物理稳定性有关的理论论 五、微粒聚结动力学五、微粒聚结动力学（二）慢聚结（二）慢聚结 当势垒存在时，聚结速度比公式预测小电当势垒存在时，聚结速度比公式预测小电解质有显著影响浓度降低聚结速度降低明显浓解质有显著影响浓度降低聚结速度降低明显浓度低反离子少双电层斥力大。

度低反离子少双电层斥力大三）架桥聚结（三）架桥聚结 聚合物有效覆盖微粒表面时能发挥空间结构聚合物有效覆盖微粒表面时能发挥空间结构的保护作用；当被吸附的聚合物只覆盖微粒一小的保护作用；当被吸附的聚合物只覆盖微粒一小部分表面时，使微粒对电解质敏感性大大增加，部分表面时，使微粒对电解质敏感性大大增加，称此种絮凝作用称为敏化，可减少絮凝所需的电称此种絮凝作用称为敏化，可减少絮凝所需的电解质用量这时吸附在微粒表面的高分子聚合物解质用量这时吸附在微粒表面的高分子聚合物长链可能同时吸附在另一颗粒表面形成分子桥长链可能同时吸附在另一颗粒表面形成分子桥 。