药品生产企业质量质量风险管控在关键业务过程中的应用示例.docx

附录 A（资料性附录）质量风险管控在关键业务过程中的应用示例A.1设计研发过程一一化学仿制药药学研究子过程表A.1化学仿制药药学研究设计与实施阶段管控方法主要风险：前期调研不充分；产品信息更新不及时；研究人员经验不足；开发过程存在缺陷等过程功能：根据所开发产品的特点，查阅原研品种药理毒理、国内外上市、临床研究、专利等产 品相关信息，设计药学开发方案，展开药学研究，以期最终实现产品的上市生产流程控制要求项目组对产品开发 .相关信息调研方案设计 不逋过药学研究下一研究阶段1 •通过对拟 仿制品种相 关信息调研， 制定目标产 品的质量概 况（QTPP , 设计开发方 案，并通过实 验设计确定 关键质量属 性（CQA）和 关键工艺参 数（CPP ；2 •研究过程 中需关注国 内外法规变 化情况，适时 变更万案；3 •研究过程 中的重大方 案变更、阶段 性研究结果 需经专业委 员会技术评 审通过后才 能进入下一 开发阶段关键控制点控制方法控制规 程监测指 标产品信息调研：1 •实行项1 .调研包括市场容量、目负责人报告评工艺处方、物料制度，由审一次特性、生产条件项目负责通过率；的评估，以及专人拟定或2 .万案禾U、文献等进行审核产品设计期检索并对比分开发方案限；析。

并监督方3 •开发案的实方案评方案设计：包括施，保障审一次QTPP初步拟定开发过程《研发通过率；的处方和物料来有序进风险评4 .专业源、质量标准、行；估管理委员会包装材料、可能2 •建立专规程》、评估一存在的开发难点业委员《项目次通过分析等会，执行检查管率；阶段性评理 规5 •中试、专业委员会评估审制度，程》等工艺验（一）：包括研对阶段性证成功究方案、政策、开发结果率；专利等方面的评进行评6 .分析估估，保障方法验开发过程证一次药学研究：包括的科学性性通过处方丄乙、质量和严谨率；标准、中试放大、性；7 .稳定工艺验证、稳定3 •建立研性研究性研究等发部门质检验结专业委员会评估（二）：包括研 究过程、政策、 专利、市场等方 面的评估量管控部 门，由研 发质量保 证（QA） 人员对开 发过程的 数据完整 性和一致 性进行检 查，保障 开发过程 的数据真 实可靠果超标（00S/检验结 果异常（00T）发生率 等表A.2化学仿制药药学研究改进阶段管控方法改进对 象改进策划P改进实施D改进评估C改进提升A改进结果分享化学仿 制药药 学研究如口服固体 制剂质量与 疗效一致性 评价研究：1 •溶出曲线 与参比制剂 具有很好的 拟合度；2 .生物等效 试验（BE试 验）通过；3 .产品稳定 性与参比制 剂一致；4 .产品存储 条件与参比 制剂一致。

针对识别出的改进因 素，选择不同水平进行 试验：1.采用因子设计试验， 利用Minitab软件进行 因素水平分析，识别出 显著影响产品质量的因 素；2 .采用回归设计的方 式，进行因素水平回归 分析，找到产品质量最 优的因素水平；3 •通过稳健参数设计试 验，找到对干扰变化不 敏感的控制因素，以提 咼产品处方设计空间；4.通过失效模式与影响 分析（FMEA）、鱼骨图 分析等多种方式，对影 响产品处方工艺的因素 进行分析，确定CPR1 .溶出曲线 拟合度f2值?50;2. BE试验是 否通过；3. 产品稳定 性与参比制 剂一致或优 于参比制 剂；4. 产品存储 条件与参比 制剂一致总结一致性 评价研究经 验，制定同 类工艺品种 的仿制药研 究或一致性 评价研究方 案模板1 .将不同生物 药剂学分类（BCS）的固体 制剂一致性评价 项目的研究方案 模板纳入研发知 识库；2 .通过经验分 享、研发流程培 训、技术小组讨 论等方式对研发 模板进行推广A.2采购过程一一原辅料、包装材料供应商管理子过程表A.3原辅料、包装材料供应商管理过程设计与实施阶段管控方法过程功能：根据企业生产需求，按照物料保障时间可控、质量稳定、价格合理等要求，实现供应 安全性、程序规范性、价格合理性。

主要风险：供应商资质材料不全、不实、过期；购买不合格供应商的物料违反 求；供应商质量体系不符合企业要求；购进的物料不能满足企业质量要求等GMP及相关法规要流程通过开展新物料 质量评估供应商资质前期筛选及基础信息调查通过符合性审批开展供应商审计通过物料试用通过合格供应商管理控制要求关键控制点控制方法1供应商前「供应商前期筛选1设立不期筛选、资质及资质审查：包同类别供审查符合要括供应商GMP或应商资质过求，且双方签管理体系标准符审核要署质量协议合性、产品许可求；后方可采购审批状况、质量2•首次、用于试用；标准符合性、环周期性审2.在对物料保和安全合规情计、飞检、试用合格、现况、生产及供货对关键物场审计合格，能力等料驻厂监且完成备案督，根据或变更补充新物料质量评风险评估申请后方可估：包括小样检确定不同评估为合格测及其他必要的物料的审供应商；新物料质量评估计周期；3.在合作过项目3.按流程程中通过驻开展试用厂监督、周期供应商现场审评价；性审计、飞计：包括机构设4•设立供检、投诉反置和人员资质、应商管理馈、资质查培训检查、硬件专员，定新、年度质量和软件检查、持期多维度评估等手段续改进能力检查综合评实施过程监等。

价，对物不通控制规程物料 采购管 理 规 程》、《质 量保证 协议管 理 规 程》、《供 应商的 选择与 批准程 序》、《供 应商的 质量管 理》、《供 应商审 计管理 规程》 等监测指标1.资质完 整度及合 规性；2•关键验 收项目合 格率；3. 审计问 题调查及 整改配合度；4. 一次检 验合格率；5•优秀供 应商数量；6.长期合 作供应商 数量等结束管和供应商 评价，以确保 供应商持续 满足要求物料试用：包括 物料检验和放 行、小试/最小批 量试用/正常批量 试用、稳疋性考 察、补充申请等料质量开 展定期回 顾合格供应商管 理：定期对供应 商相关质量信息 更新、对供应商 档案进行动态维 护、对合格供应 商开展定期回顾 并评价等表A.4原辅料、包装材料供应商管理过程改进阶段管控方法改进对 象改进策划P改进实施D改进评估C改进提升A改进结果分享原辅料、 包装材 料供应 商管理1 .供应商资 质符合要求；2 .供应商物 料质量符合 要求；3 .供应商诚 信度及合作 满意度高1•通过计算 机化系统关 联供应商资 质的效期， 定期提醒， 及时更新； 2•组织定期 审计、飞检、 驻厂监督、 质量约谈 等；3•组织供应 商交流。

1. 一次检测合 格率指标提 高；2. 质量投诉率 降低；3. 长期合格供 应商数量增 加1 .总结改进经 验及成果，修订《供应商的质 量管理》、《供 应商的选择与 批准程序》等；2 .形成供应商 的良性竞争氛 围，从源头提升 物料质量1. 生产、质量、采 购等部门定期交流 分享；2. 在供应商大会中 对优秀供应商表 彰，开展专项培训， 明确质量要求，推 广经验A.3生产过程一一固体药品铝塑包装子过程表A.5固体药品铝塑包装过程设计与实施阶段管控方法过程功能：将固体药品（如片子或硬胶囊）封装入泡罩式的铝塑包装材料中，然后装入纸盒，以 防止水分、光、微生物、外力撞击等因素对药品造成破坏和影响，对药品进行有效保护，并标识 和附有正确的药品信息，指导医生和患者用药主要风险：待包装产品或包装材料使用错误；微生物污染；泡罩成型不佳、热合不密封；板装半 成品、纸盒、纸箱上的批号、有效期至等信息印制错误；板装半成品缺粒或纸盒、纸箱内少药； 纸盒内少说明书等流程控制要求关键控制点控制方法控制规程监测指标待包装产品及1.按生产指1.操作者具备令领用正确包装材料领包装岗位上岗的待包装产取：包括核对证，掌握包装品和包装材品名、代号、操作和质量控《人员培训料；批号（编号）、制要求，一人管理规程》、1 .物料平2.包装生产数量、质量状操作一人复《内、外包衡率；设备、监态等信息，登核；装岗位操作2 .成品得测仪器正常记台账。

2.按规定对设规程》、《设率；运行；下料、入泡罩、备进行维护、备操作、维3 .当班重3 .生产环境热圭寸印字、冲保养和参数控护管理规新包装数量.符合要求，下切：包括下料制，对D级洁程》、《首量；料、入泡罩、顺畅程度、泡净区环境进行件检杳管理4 .包装材热圭寸印字、冲罩成型参数、监测，做好生规程》、《生料损耗率；切在D级洁净成像检测系统产前检杳和准产过程控制5 .设备综 厶 时 窓区内进行；功能、泡罩铝备工作，具备管理规程》、合 效率(CEE)・4.包装生产箔热合参数、生产条件并经《物料平衡（CE㈡；规范，按工艺冲切参数、密批准后方可包管理规程》6 .包装质量投诉率规程和岗位封性、印制信装操作；等^量又诉率操作规程完息、洁净区洁3.班前、停机成所有操作，净度和温湿度半小时、生产符合药品包检查等结束前开展成装规格要求；5.包装上印 制的批号、有 效期等信息 完整、清晰、 准确药板、说明书 装盒、装箱： 包括检重秤剔 除确认、印制 信息检查、追 溯码关联确认 等像检测系统、 称重剔除系统 等监控的 挑战性试验；4. 开展首件检 查、过程抽查 工作，检查包 装密封、印制 信息准确性 等，确保包装 质量；5.。