晚期肝癌课件.ppt

晚期肝细胞癌的内科(nèikē)(nèikē)治疗第一页，共三十四页p原发性肝癌:￿全球高发常见的恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他病理类型有胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等;￿因此,￿通常所谓的肝癌主要是指HCCpHCC的发病率:￿全球范围内呈现(chéngxiàn)上升趋势，年发病＞￿74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄50～60岁，男：女=4：1；￿业已成为癌症致死主要原因，每年高达69.6万人死于该病￿￿￿￿￿￿￿肝癌(ɡān￿ái)的概述第二页，共三十四页￿￿￿￿￿￿￿HCC的多学科治疗(zhìliáo)手段n根治性治疗:Ø外科治疗：切除手术或肝移植Ø局部消融￿￿n姑息(gūxī)性治疗：Ø局部消融Ø肝动脉介入治疗Ø立体精确放疗Ø内科系统治疗：抗肿瘤治疗(分子靶向，化疗，中医药等),支持对症治疗(保肝利胆，抗病毒等)第三页，共三十四页肝癌演变(yǎnbiàn)及治疗选择早期局部病变手术切除、消融治疗、放射治疗、高聚焦超声全肝治疗￿￿肝移植和TACE、TARE肝内播散远处转移局部治疗全身治疗化疗、靶向药物第四页，共三十四页HCC￿:联合(liánhé)治疗早期肝癌BCLC￿A期手术切除/消融+TACE/PEI局部+全肝+全身￿￿￿￿￿￿￿￿多种治疗手段联合中期BCLC￿B、C期晚期肝癌BCLC￿D期局部+全肝局部+全肝+全身￿￿￿￿￿￿￿￿对症支持+靶向、TACE+靶向第五页，共三十四页。

BCLC分期分期(fēn qī)定义定义•BCLC主要包含了四类预后因素主要包含了四类预后因素 (1)病人的一般状态 (2)肿瘤的状态 (3)肝功能状态 (4)可供选择的治疗(zhìliáo)方法第六页，共三十四页系统(xìtǒng)治疗联合局部治疗，提高临床获益￿全身治疗（药物：分子靶向/化疗等）局部治疗（手术/TACE/消融）长期生存减少局部瘤负荷控制疾病进展第七页，共三十四页晚期(wǎnqī)HCC￿:预后很差q由于HCC起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，在确诊时，大多数患者（特别是亚洲患者）已达局部晚期和/或远处转移，往往不适合(shìhé)局部治疗（包括手术切除、射频或微波消融以及TACE），一般将此类患者归于晚期HCC,￿包括BCLC分分期期为为C期和期和D期的患者期的患者q晚期HCC患者的预后很差，因此俗称“癌中之王”如果仅仅给予支持对症治疗(BSC)，在欧美国家，患者的平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅有3-4个月第八页，共三十四页 HCC系统(xìtǒng)治疗的复杂性￿￿￿￿￿￿￿HCC系统治疗的基本原则(yuánzé)：Ø￿抗肿瘤与抗病毒相结合;Ø￿控制癌灶与保肝利胆相结合;Ø￿祛邪与扶正相结合,￿Ø￿西药与中药相结合。

第九页，共三十四页HCCHCC的内科的内科(nèikē)(nèikē)(nèikē)系统治疗系统治疗HCC：系统(xìtǒng)治疗的范畴生物(shēngwù)治疗分子靶向治疗化￿￿￿￿疗保肝、抗病毒治疗中药治疗支持对症治疗第十页，共三十四页HCC分子发病(fā￿bìng)机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayp￿HCC￿分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：l￿信号传导途径异常(yìcháng)导致细胞￿￿￿￿异常增生及存活Ø异常的生长因子激活￿(TGF-β,￿EGFR)Ø细胞分裂信号途径的持续活化￿(Raf/MEK/ERK,￿PI3K/AKT,￿Wnt￿)￿Ø抗细胞凋亡信号途径失调￿(p53,￿PTEN)l新生血管异常增生￿(如VEGF￿￿途径),促进肿瘤生长及进展Hanahan￿D,￿Weinberg￿RA.￿Cell￿2000;100:57–70第十一页，共三十四页分子(fēnzǐ)靶向治疗：索拉非尼q索拉非尼是一种口服的新型多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤(zhǒngliú)血管生成，又通过阻断Raf/MEK/ERK的信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗HCC作用。

q索拉非尼已经国际多中心大型对照临床研究证实，可以延长晚期HCC患者的生存时间，故被多国批准用于治疗晚期HCC患者 内皮细胞或周细胞 肿瘤细胞第十二页，共三十四页三大临床研究奠定肝癌内科治疗(zhìliáo)基础EACHOrientalSHARP第十三页，共三十四页索拉非尼的关键性注册(zhùcè)研究p两项关于(guānyú)索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性第十四页，共三十四页索拉非尼治疗晚期HCC￿的Ⅲ期研究(yánjiū)-显著改善患者的OS1.￿N￿Engl￿J￿Med￿2008;359:378-90.2.￿Lancet￿Oncol￿2009;￿10:￿25–34第十五页，共三十四页GIDEON研究(yánjiū)•GIDEON研究共纳入3371例HCC患者（均无法手术切除）,来自39个国家(guójiā)，预期寿命>8周，通过评估身体条件，进行索拉非尼治疗，主要终点事件为索拉非尼用于临床的安全性评估J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)欧洲￿22￿个国家(guójiā)1143￿例患者美国645￿例患者亚洲太平洋地区11￿个国家974￿例患者日本517￿例患者拉丁美洲4￿个国家92￿例患者第十六页，共三十四页。

晚期肝癌 GIDEON研究:索拉非尼改善无法手术(shǒushù)HCC患者的OS和TTP 收集全球3,213位索拉非尼治疗患者(huànzhě)数据，统计结果表明，ChildA级、B级和C级无法手术的HCC患者的中位生存时间分别为13.6个月、5.2个月和2.6个月，OS显著延长；中位疾病进展时间分别为4.7个月、4.4个月和3.6个月提示越早治疗，获益越多J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200治疗时间(天)Child-Pugh A, 中位TTP 4.7个月(95% CI 4.3-5.2)Child-Pugh B,中位TTP 4.4个月(95% CI 3.5-5.5 )Child-Pugh C,中位TTP 3.6个月(95% CI 32.1-6.0)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0020040060080010001200从治疗开始(kāishǐ)的时间(days)Child-Pugh A, 中位OS13.6 个月 (95% CI 12.8-14.7)Child-Pugh B, 中位OS 5.2个月 (95% CI 4.6-6.3) Child-Pugh C, 中位OS 2.6个月 (95% CI 1.5-4.0)生存分布函数疾病进展分布函数第十七页，共三十四页。

晚期肝癌HCC分子靶向治疗研究现状-大型III期临床试验纷纷(fēnfēn)失败靶向药物临床研究例数RROS(m)￿SorafenibIII期-阳性6022.30%10.7￿vs￿7.9(对照组)Llovet￿et￿al.￿N￿Engl￿J￿Med￿2008Cheng￿et￿al.Lancet￿Oncol￿2009;10:25–34226-6.5￿vs￿4.2(对照组)SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败ErlotinibII期389%13Philip￿et￿al.￿J￿Clin￿Oncol￿2005400%6.3Thomas￿et￿al.￿Cancer￿2007III期SEARCH￿-￿失败结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OSAndrew￿X.￿Zhu￿et￿al.￿ESMO￿2012GefitinibII期313%6.5O'Dwyer￿et￿al.￿J￿Clin￿Oncol￿2006BrivanibIII期:￿BRISK￿PS￿–￿失败2011年底BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OSIII期:￿BRISK￿FL￿–￿失败2012年7月19日BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OS￿￿III期￿––￿停止￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿NCT00908705￿￿￿￿￿NCT00908752￿LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saab￿et￿al.Clin￿Cancer￿Res￿2009III期—–￿失败1050￿￿NCT01009593￿BevacizumabII期3013%12.4Siegel￿et￿al.￿J￿Clin￿Oncol￿2008BevacizumabII期4025%15.65Thomas￿et￿al.￿J￿Clin￿Oncol￿2009+ErlotinibCetuximabII期303%6.5Zhu￿et￿al.￿Cancer￿2007Linifanib￿￿￿￿III期￿–失败预计2013年第二季度出结果Everolimus)￿￿￿III期-￿进行中预计2012年出结果第十八页，共三十四页。

p￿由于肝癌发病原因、过程和机制的复杂性，肝病背景的特殊性，也是特别缺乏临临床床研究的经验和没有吸取教训，一系列的新药研发试验屡遭失败；￿p目前，索拉非尼仍然是唯一的目前，索拉非尼仍然是唯一的获获得得III期期临临床研究床研究证证据据￿￿￿￿强强力力(qiánɡ￿lì)支持的治支持的治疗疗HCC的分子靶向的分子靶向药药物！物！索拉非尼治疗HCC：地位(dìwèi)稳定索拉非尼第十九页，共三十四页国内外权威性指南/共识一致推荐(tuījiàn)索拉非尼治疗HCC《美国(měi ɡuó)国家综合癌症网(NCCN)HCC临床实践指南》《巴塞罗那(bā sāi luó nà)(BCLC)HCC分期和治疗策略》《亚太肝病学会(APASL)HCC治疗指南》《日本肝脏病学会(JSH) HCC临床实践指南》《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》《美国肝病研究协会(AASLD)HCC临床治疗指南》《EASL/EORTC HCC诊疗指南》索拉非尼索拉非尼指南证据充足指南证据充足《ESMO/ESDO治疗、诊断及随访临床实践指南》注：ESMO：欧洲肿瘤内科协会；ESDO：欧洲消化道肿瘤学会；EASL：欧洲肝脏研究学会；EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织第二十页，共三十四页。

￿2012￿EASL￿指南：索拉非尼为晚期肝癌(ɡān￿ái)标准治疗EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.第二十一页，共三十四页EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.￿￿￿2012￿EASL￿指南：索拉非尼作为1A级证据(zhèngjù)推荐第二十二页，共三十四页索拉菲尼的联索拉菲尼的联合合(liánhé)(liánhé)(liánhé)治疗治疗索拉菲尼的联合(liánhé)治疗联合(liánhé)TACE和消融联合化疗联合靶向治疗第二十三页，共三十四页三大临床研究(yánjiū)奠定肝癌内科治疗基础EACHOrientalSHARP第二十四页，共三十四页设计：主要针对(zhēnduì)中国HCC患者pEACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期的研究结果p样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4￿I期和Ⅱ期研究和临床实践中所取得的经验p在总试验人群中，中国人群将占绝大多数（7５%），也是EACH研究的主要观察人群p考虑我国临床试验法规要求以及亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国(hán￿ɡuó)和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。

第二十五页，共三十四页EACH研究:患者患者(huànzhě)的地区分布的地区分布￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿韩国（52例）￿￿￿￿￿￿泰国（40例￿）￿￿￿￿￿￿中国台湾（20例）中国大陆（259例）￿70%￿￿￿￿￿11%￿￿14%￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿5%第二十六页，共三十四页EACH￿研究研究(yánjiū)￿:￿试验设计试验设计•随机、随机、对对照照(duìzhào)、多中心的国、多中心的国际际Ⅲ期期临临床床试验试验Arm￿A￿￿(FOLFOX4):-￿OXA￿￿85mg/m2￿￿￿iv.￿h0￿–￿h2￿￿Day￿1-￿LV￿￿200mg/m2￿￿￿iv.￿h0￿–￿h2￿￿Day￿1,2-￿5FU￿400mg/m2￿￿iv.￿bolus￿￿Day￿1,￿2￿￿then￿600￿mg/m2￿over￿22￿hours￿in￿￿￿￿Day￿1￿&￿2￿,￿every￿2￿weeksArm￿B￿(Doxorubicin):-￿Doxorubicin￿50￿mg/m2￿iv.￿in￿￿￿￿Day￿1,￿every￿3￿weeks￿•患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应(fǎnyìng)、死亡或原病灶已适合手术切除随机分组(计划￿N￿=440，实际￿入组371)N￿=￿184分层因素：-￿不同国家和地区-￿￿疾病状态-￿BCLC￿分期N￿=￿187第二十七页，共三十四页。

￿￿结果：中国(zhōnɡ￿ɡuó)患者群ITT分析（305事件） 中国患者中国患者FOLFOX4 (n=140)DOX (n=139) P值HR(95% CI)mOS, months (95% CI)5.9 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.1)0.02810.754 (0.580, 0.980)mPFS, months (95% CI)*2.7 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)0.00030.549 (0.451, 0.782)RR 8.6(4.5,14.5) 1.4 (0.2, 5.1) 0.0064N/A*￿At￿the￿post-hoc￿cut-off￿date￿for￿analysis￿(31￿Dec￿2009)￿DCR 47.126.6 0.0004N/A第二十八页，共三十四页￿￿￿￿￿￿研究终点FOLFOX4(N=183)DOX(N=174)P值￿￿￿￿￿￿mOS￿(moths，95%￿CI)6.47(5.33,￿7.03)4.90(4.20,￿6.03)0.0425￿￿￿￿￿￿mPFS￿(months，95%￿CI)2.97￿(2.53,￿3.67)1.80(1.67,￿2.43)0.0003￿￿￿￿￿￿￿RR￿(95%￿CI)8.70(5.05,￿13.74)2.76(0.36,￿6.13)0.0142￿￿￿￿￿￿￿DCR￿(95%￿CI)53.26(45.78,￿60.64)32.62(25.96,￿39.84)<￿0.0001结果：全部患者ITT分析(fēnxī)（305事件）*￿At￿the￿cut-off￿date￿for￿analysis￿(31￿Dec￿2009)第二十九页，共三十四页。

p该项研究主要是针对中国人群设计的，已成功地达到了预设的所有疗效指标；没有发现含OXA的FOLFOX4方案引起新的不良反应,￿￿￿￿￿即:Ø与DOX相比，FOLFOX￿4方案明显提高了晚期HCC患者(huànzhě)的RR、DCR、mPFS和mOS;￿特别是中国的晚期HCC患者获益更明显；Ø不良反应与治疗结直肠癌一致，易于处理，患者耐受性好，安全性高￿￿EACH￿研究(yánjiū)：结论第三十页，共三十四页国家(guójiā)规范:HCC系统化疗的适应证p目前认为，HCC是对含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可选择的治疗方法p系统化疗的主要适应证：Ø合并有肝外转移的晚期患者；Ø不适合进行栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异Ø合并门静脉主干或者有下腔静脉瘤栓者；Ø多次进行TACE后,￿肝血管阻塞(zǔsè)和/或介入治疗后复发的患者p当然,￿在进行系统化疗时，应当严格掌握其临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应￿￿第三十一页，共三十四页国家规范：肝癌多学科综合治疗(zhìliáo)模式HCCPS￿0-2PS￿3-4血管侵犯Child-Pugh￿C无有全身状况肝功能肝外转移Child-Pugh￿A/B无有肿瘤数目·支持对症治疗·￿支持对症治疗·￿肝移植·故息放疗•分子靶向治疗·系统化疗·TACE·手术切除·放疗·分子靶向治疗·系统化疗1个2、3个≥4个肿瘤大小≤3cm＞3cm治疗选择·TACE·手术切除·+局部消融·肝移植·手术切除·局部消融≤3cm·肝移植·手术切除·TACE+消融·肝移植<￿5cm≥5cm重视(zhòngshì)保肝、抗病毒，统筹兼顾，全程防治！第三十二页，共三十四页。

 谢谢(xiè￿xie)!第三十三页，共三十四页内容(nèiróng)总结晚期肝细胞癌的内科治疗手术切除、消融治疗、放射异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)中位疾病进展时间分别为4.7个月、4.4个月和3.6个月term=brivanib+HCC&rank=4注：ESMO：欧洲肿瘤内科协会随机、对照、多中心(zhōngxīn)的国际Ⅲ期临床试验患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除谢谢第三十四页，共三十四页晚期肝癌。