缺血性脑损伤的病理生理基础和脑梗塞的治疗原则.doc

缺血性脑损伤的病理生理基础和脑梗塞的治疗原则III急性缺血性脑损伤、神经无坏死的发病机制和防治经历过长时•间的研究过 程，从选择性神经的细胞死亡至迟发性神经元坏死（DND）以及至近年缺血半暗 带，缺血治疗时T可窗研究和溶栓治疗进展，为急性脑硬塞的治疗提供光明前景一、迟发性神经元坏死（DND）早在1925年Spielmeyer提出选择性神经细胞易伤性，表现在不同的脑区，如海 马cal区，小脑蒲金野细胞和大脑皮层111-IV层等神经细胞损伤，曾有多种理论 解释，诸如血管理论，特异性易伤性、血管结构和神经元理化特性等学说，也曾 进行多种动物模型研究，直至Pulsinelli （1979） ［1］首先建立四血管阻断全脑 缺血再灌注模型，促进了脑缺血的实验研究迟发性神经元死亡，Kirino （1982） ［2］应用沙土鼠两血管阻断再灌注全脑缺血 模型，发现海马cal区2-7天后出现神经元坏死称为迟发性神经元死亡，同年 Pulsinelli ［3］用大鼠4V0再灌模型取得相同的结果，即海马ca4区为缺血性细 胞改变，ca3菊反应性改变，而cal区则为DND改变自此得到公认并进一步深 入病理形态，超微结构，理化改变研究对D\D发生机制取得突破性进展： 1自由基（FR）与DND自由基FR广泛存在于生物体内，正常生理情况下FR处在生成和清除平衡状态不 损害机体具有毒物降解作用，生物体内的FR有：氧化自由基，过氧化氢和羟白 由基等，实验研究证明FR代谢失平衡是脑缺血再灌注DXD过程中的-•个最基本 特征［4, 5］0脑缺血再灌注氧自由基过多，特别是超氧化阴离子过多造成组织损 伤，有血管内皮细胞损伤血脑屏障遭破坏产生脑水肿；神经细胞、胶质细胞的膜 磷脂损伤、C&2+、Na+、流入细胞内、Ca2+超载；兴奋性氨基酸NMDA受体神经毒 作用，造成神经元损伤等［6］。

临床上应用维生素C、E的抗氧化作用保护和治疗 受损神经细胞2细胞Ca2+超载与DXD细胞内C&2+超载是缺血再灌注造成质D的主要原因［7］正常生理状态下细胞内 外C&2+浓度相差近万倍，多种C&2+通道维持这种正常递度包括XMDA受体通道 电压依赖Ca2+通道，内质网Ca2+通道、线粒体Na/Ca2+交换Ca2+-ATP酶和钙调 蛋白等［8］当脑缺血缺氧病理状态下，EAA受体过度兴奋，引起溶质重排Ca2+ 细胞内流增加；高能磷酸化合物耗尽，离子家受损，胞内*2+不能泵出，线粒 体和内质网对Ca2+的摄取和钙结合蛋白调蛋白的结合能力下降，造成细胞内 Ca2+超载发生DXDo3兴奋性氨基酸与DND兴奋性氨基酸有谷氨酸和天门冬氨酸，在脑内的Glu为最多是CNS中的兴奋性递 质参与多种生理功能包括感光信息处理，协调运动，认知过程的学习和记忆等 正常Glu细胞内高于细胞间隙1000倍，实验证明缺血5min,细胞间隙Glu升高 15-20倍，再灌注5min可恢复正常，但缺血20minGlu升高达20-100倍，继续 再灌注20min亦不能恢复到正常水平，激活AMPA受体通过开放使细胞内能量和 ATP耗尽，细胞外K+浓度增加导致细胞膜去极化Na+在细胞内堆积C1-和H20细 胞内流造成细胞水肿-一急性神经无坏死［9, 10］ o Glu大量在细胞间隙堆积膜去 极化使Ca2+通道，NNDA受体通道，电压依赖性Ca2+通道开放，Ca2+进入细胞超 载使蛋白激酶、磷酸酶、C&2+蛋白酶等代谢紊乱导致迟发性神经元坏死。

4 一氧化氮(NO)与DXD一氧化氮是一种为扩散具有高度化学活性气体分子，半衰期极短在生物体内由 L-精氨酸和02经NO合酶催化生成［11］NOS广泛存在于内皮细胞，神经细胞、 神经纤维和神经胶质细胞内，具有多种生理功能；内皮依赖性舒缩因子具有舒张 血管，降低血压的抗血小板聚集粘附作用，生物光转换因子在视网膜光信号传递 作用；神经信使在感觉运动神经调节，在学习和记忆过程传递信息作用实验资料表明在缺血性脑损伤具有双重性作用，脑缺血再灌注(2-3min) NO 迅速升高，再灌注l-2hN0再度升高对神经细胞有损害作用，如用N-甲基-L精氨 酸或用N-硝基-L精氨酸可使N0降低具有神经元保护作用［12］ o N0的双重作用， 缺血早期有保护作用，晚期有神经毒作用，缺血半暗带区改善微循环挽救濒死神 经细胞，而中心坏死则为加重损害作用二、 缺血半暗带和治疗时间窗Astrup(1981)根据大脑中动脉堵塞模型缺血坏死区周边新皮层局部脑血流降低 至15ml. 100g • min 一脑电活动消失而细胞间隙K+无变化，当其rCBF降低 6ml. 100g • min--K+突然升高，神经细胞死亡，提出中心坏死区和缺血周边半喑 带的概念［13］,引起广泛注意，进行多方面研究得到病理生理，生理生化、局部 脑血流和能量代谢等验证，缺血中心区为不可逆损害，其周辿区自发脑电活动消 失，而离子平衡和膜结构完整不受影响的组织半暗带区是可挽救区。

但病理形态 变化的成熟性和时间的局限性从病理形态验证早期半暗带区存在困难，导致对半 暗带认识不一致以后Kizumi首先应用尼龙线穿插大脑中动脉法阻塞MCA建立 局灶脑缺血再灌注模型［14］,至90年代应用此模型对•缺血半暗带的病理形态， 图像分析不同时间中心坏死区和半暗带不同改变提出缺血治疗时间窗为l-3ho 本实验室应用大鼠局灶脑缺血/再灌注模型从不同时间缺血半暗带中心坏死区的 病理形态、图像分析时间窗应为2.5-3ho目前国内外己经根据缺血半暗带和缺 血治疗时间窗［15, 16］,以发病3h内和/或发病3-6h内病例开展多中心临床溶 栓治疗研究，有待结果以供借鉴三、 细胞凋亡与缺血性损伤早在70年代初，在胚胎发育研究中程序性细胞死亡被Kerr提出凋亡是古希腊语 脱落，凋谢之意90年代细胞死亡研究深入发展作为一•种细胞死亡形式细胞凋 亡引起重视，细胞凋亡与过去的细胞坏死是两种不同的细胞死亡形式，两者在病 理形态、生化改变、检测方法、发生机制和意义各不相同，近年细胞凋亡现象研 究发展迅速，在生物学、医学领域包括病理学、病理生理、生理生化、免疫病因、 发病机制和防治进行研究，特别在肿瘤研究上取得可喜结果。

近年来细胞凋亡在缺血性损伤己有较多报道U7］,结果表明在缺血半暗带区的细 胞凋亡较中心坏死区为多本实验室研究也证实缺血区神经细胞凋亡为主胶质 细胞亦有凋亡但较少，再灌注后中心区凋亡减少增多尤其以靠近中心区的半暗带 边缘最为明显［18］缺血再灌注24-48小时凋亡最重，再灌注96h凋亡细胞明显 减少，可以认为半暗带细胞凋亡是缺血性重要细胞死亡形式之一，至于缺血性细 胞凋亡的意义，机制和转归以及如何挽救和保护凋亡细胞，虽然近年亦对凋亡相 关基因表达和检测有较多报道，进一步防治仍有待进一步研究四、 缺血性损伤保护其它影响因素脑缺血损伤防治研究除注意以上问题外，以下问题也值得注意：1 温度：低温可以降低细胞代谢率对脑缺血损伤有保护作用早在60年代实 验研究己经发现高温加剧缺血性损害，低温改变高能磷峻代谢状态，减轻脑组织 的细胞酸中毒，减轻脂膜成分的降解和血脑屏障的破坏近年研究［19］低温缺血 损伤保护机制为抑制单胺能和氨基酸神经递质的合成与释放，低温使缺血坏死区 面积减少，高温可使梗塞面积增大，可惜至今低温治疗尚未用于临床，不过在临 床治疗过程中，注意治疗感染并发症，积极治疗高热仍然是十分重要的。

2血糖：高血糖对缺血性脑损伤的影响曾有过不同意见，但临床病理和实验病理 研究均证实高血糖对急性脑梗塞或局灶性缺血再灌注模型加重损害其发生机制 认为高糖使缺血区能量代谢障碍特别无氧糖酵解产生乳酸和H+,加重酸中毒， 而对持续性局灶性缺血条件下，即慢性缺血过程高糖对脑损伤影响不一致，可能 的原因是脑内无糖原贮存，持久低糖对正常或病理状态的神经元是不利的，甚至 是有害的本实验室在大鼠MCA0缺血模型证实高血糖使脑缺血损害加重，不仅 加重脑水肿而且伴有点状出血［20］,也曾临床研究950例急性脑卒中与血糖关 系，得出结果急性脑卒中与应激性血糖升高与急性脑卒中的预后也是呈正相关的 ［21］因此在临床脑梗塞病人要注意检测血糖，在急性期治疗不宜用高糖，但亚 急性期或慢性恢复期则不宜低糖，临床治疗时应予以注意3血压：急性脑梗塞病人一过性血压升高是常见的，降压药的应用要慎重，动物 实验研究表明［22, 23］缺血时血压升高可使缺血所致塌陷血管开放,提高血流量, 改善循环，排出代谢产物，防止白细胞和血小板聚集，临床所见脑梗塞病例多为 高龄老人，往往伴有全身动脉硬化，脑血流自动调节功能低下，影响脑血流和微 循环，因此临床治疗急性脑梗塞在慎用或不用降压药。

4白细胞和细胞因子临床尸检病理早己发现脑梗塞病例在12-48小时白细胞增多，空气栓塞狗缺血模 型锢三标记伽玛照相可见缺血4小时白细胞聚集,24小时在血管内外浸润,48-72 小时达高峰，研究证明白细胞增多加重了脑缺血损伤，其危害作用，阻塞微循环 降低血流量；损伤血脑屏障，加重脑水肿，加重神经细胞和胶质细胞的损伤用 狗空气栓塞模型氮芥清除白细胞可使脑血流增加和体感诱发电位改善［25］ o本实 验室在大鼠局灶脑缺血/再灌注模型，24-48小时白细胞数明显增多，用布洛芬, 蛇毒因子干预白细胞减少，梗塞面积缩小近年来研究认为缺血性梗塞后，继发 性损伤中细胞因子，粘连分子等积极参与其损伤过程，如TNF、IL-k IL-6等激 活巨噬细胞和小胶质细胞参与继发性炎性反应加重缺血后损伤［26］ o五、 脑梗塞的治疗建议根据以上实验病理研究进展，特别是近年提出缺血半暗带和时间窗的概以 及病理演变过程，结合既往尸检病理和临床实践对脑梗塞的治疗原则建议是： 1既注意综合整体治疗，更重视个体化治疗，在发病不同时间如超早期，急性期 和恢复期；不同病因应采用针对强的治疗措施予以治疗2改善和恢复缺血区的血液供应，促进微循环，阻断脑梗塞病理进展，依不同的 病情选择用药。

3预防和治疗缺血性脑水肿适时地应用脱水降颅压药物4缺血性损伤神经细胞保护治疗，急性期即可早应用细胞保护剂，进行综合治疗 包括钙离子拮抗剂、由基清除剂、兴奋性氨基酸NMDA受体拮抗剂和其它脑代 谢赋活剂等5加强监护和护理、预防、控制和治疗并发病监测体湿和白细胞，监测和调整 血压，注意出入量，提高血容量改善微循环6即要强调早期和规范化康复治疗，也要注意清除致病危险因素治疗预防再发六、脑梗塞的治疗措施根据以上六条原则，分为三个阶段治疗措施分列如下，供参考：1发病1-24小时或48小时阶段治疗：（1） 3-6小时内适合溶栓治疗，可用尿激酶链激酶，t-Pa以及其它溶栓药物进 行动脉或静脉溶栓治疗，严格掌握适应症和禁忌症，就国内情况，此项治疗在研 究探索阶段，不宜广为应用，只能在有充分条件，以科研为主进行多中心临床试 验治疗，取得经验后再推广使用2） 发病后1-48小时，不用溶栓治疗者，对各型缺血性脑血管病可依不同病情 选用不同药物治疗诸如脑血栓形成可用丹参、川苓嗪加入生理盐水或706代血 浆治疗，不用葡萄糖注射液，或蛇毒制剂克栓毒和降纤酶等也可选用抗凝剂治 疗和抗血小板制剂阿司匹林等3） 发病12小时内或24小时内最好不用葡萄糖注射液，可用706代血浆，林 格氏液加ATP辅酶A、维生素C等，避免在急性期用高糖加重酸中毒和加重脑害。

4） 在上述急性期治疗的同时应加用钙离子拮抗剂，阻止Ca内流，解除血管痉 挛，增加血流量，改善微循环，依血压情况选用尼莫的平，尼卡的平、氟桂嗪等5） 同时亦应加用IH由基清除剂，神经细胞赋活剂，保护半喑带以减少神经细 胞死亡可用维生素C、E、甘露醇、地塞米松等6） 可试用兴奋性氨基峻NMDA受体拮抗剂、抑制性氨基酸递质Y-氨基丁酸的 增强剂。