免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则.docx

免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心生物制品临床部2020年7月一、 概述 3（―）前言 3（-）目的和适用范围 4（三）免疫细胞治疗产品的特，性 4二、 临床试验设计 6（一） 一般考虑 61、 研究人群 62、 受试者者保护和临床安全性 83、 个体化治疗产品的特殊考虑 11（二） 探索性临床试验 121、 探索性试马佥的目的 122、 剂量探索和剂量递增 133、 对照设计 154、 给药间隔 155、 药代动力学（PK）和药效学（PD ）研究 16（三） 确证性临床试验 171、 又寸照和设盲 172、 疗效和安全性 18三、临床试验结束后研究 19(一) 临床试验受试者的长期随访 19(二) 上市后研究或监测 21参考文献 21—、概述(―)前言2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价 技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品按照药品管理相关法规进行研发时的 技术要求进行了总体阐述该指导原则发布以来，我国细胞治疗产品的研发 和注册申报数量明显增加，特别是免疫细胞治疗产品免疫细胞治疗是利用人体自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩 增或活化，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而清除肿瘤 细胞、病原体或病毒感染等异常细胞的治疗方法，包括过继性细胞治疗(adoptive cell therapy , ACT ),治疗性疫苗等。

根据作用机制的不同，目前 的细胞免疫治疗研究热点类型主要包括:肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltrating lymphocytes, TILs )、嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen receptor modified T cells , CAR-T )以及 T 细胞受体嵌合 T 细胞(T-cell receptor-engineered T cells , TCR-T )等,此夕卜，还存在基于自然杀伤细胞(natural killer cells , NK )或树突状细胞(dendritic cells , DC )等其它免疫 细胞的治疗方法，如细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells, CIK )等当免疫细胞治疗产品进入临床试验时，应遵循《药物临床试验质量管理 规范》（GCP 1国际人用药品注册技术协调会（ICH ） E6等一般性原则要 求同时，免疫细胞治疗产品的细胞来源、类型、体外操作等方面异质性较 大,治疗原理和体内作用等相较传统药物更加复杂为了获得预期治疗效 果，免疫细胞治疗产品可能需要通过特定的手术措施、给药方法或联合治疗 策略来进行给药。

严谨科学的临床试验对保障受试者安全、产生可靠的临床 试验数据至关重要，鉴于免疫细胞治疗产品特殊的生物学特性，在临床试验 研究中，需要采取不同于其他药物的临床试验整体策略因此，在上述指导 原则的框架下,有必要进一步细化免疫细胞治疗产品开展临床试验的技术建 议，以便为药品研发注册申请人（以下简称申请人）及开展药物临床试验的 研究者（以下简称研究者）提供更具针对性的建议和指南二）目的和适用范围本指导原则适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的免疫细 胞治疗产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、试验方案设计、试 验实施和数据分析等方面提供必要的技术指导,以最大程度地保障受试者参 加临床试验的安全和合法权益，并规范对免疫细胞治疗产品的安全性和有效 性的评价方法对于经过基因修饰的免疫细胞治疗产品如CAR-T和TCR-T等，还兼具 基因治疗产品的特性本指导原则的目的不是对其监管属性或分类进行认 定，而是基于现有认识，对免疫细胞治疗产品开展临床试验时若干技术问题 的建议和推荐，内容不具有强制性，随着研究W认识的深入，原则内容将^续修订和完善鼓励申请人适时与药品审评中心就具体试验方案的设计、实 施及结果等进行沟通。

三）免疫细胞治疗产品的特性免疫细胞治疗产品的特征与传统药品有显著区别，例如：•起始原材料来源多样（如自体来源、同种异体来源等）；采集（如血细 胞单采）和制备工艺复杂（如细胞筛选和纯化、抗原孵育、体外活 化、基因修饰等）;生产失败或延迟可能导致受试者无法按计划接受 治疗;运输和储存条件要求高;自体来源的产品高度个体化，生产规 模有限、质量研究和质量控制难度较大;往往需要伴随用药（如清淋 预处理化疗）等•临床前动物实验数据外推存在局限性并受多种因素影响，如选择的动 物模型、给药途径、起始剂量、生物分布、免疫应答、脱靶效应以及 致瘤性等；•不良反应的发生率、持续时间和严重性、细胞在人体内增殖存活和免 疫原性的不确定性;•复制型病毒（RCR/RCL 1遗传毒性、致瘤性的不确定性；•基于体内长期存活和持久性作用，需要长期的疗效和安全性随访；不同类型免疫细胞治疗产品制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在 显著差异，在临床应用中的安全性风险也有明显不同非同源性异体使用、 外源基因片段的导入、体外诱导分化、全身性作用等因素均可能影响细胞回 输后的生物学特性复杂的体外操作、培养过程使用多种外源因子或试剂等 均可能增加细胞质量控制的难度，进而提高临床应用的安全性风险。

例如,CIK的制备工艺和外源性干预相对简单,耐受性总体良好相比之下,CAR- T细胞表达了外源性基因片段，体夕隔作的复杂性远高于DC-CIK ,在明显 增强T细胞体内杀伤特异性和活性的同时，细胞因子风暴(cytokine release syndrome , CRS )、CAR-T 细胞相关脑病综合征(CAR-related encephalopathy syndrome , CRES )或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH )等严重不良反应的发生风险也显著提高免疫细胞治疗产品的作用方式与其他类型药品有明显差异，因此，设计 临床试验时需考虑这类产品的特点，并结合既往临床经验和国内外临床研究 进展，及时完善试验设计和风险控制方案二、临床试验设计(_)—般考虑1、研究人群选择临床试验的受试人群应充分考虑预期获益和潜在风险，在不同的临 床研究阶段，应利用可获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期在免疫 细胞治疗产品的早期临床试验中,可依据作用机制、临床前研究数据及既往 人体研究和应用经验等估计潜在获益或风险，临床前研究选择的动物模型应 可以向人体进行有意义的、可预测的外推。

除了潜在获益和风险的评估，试 验数据的可评价性也是选择研究人群的重要考量1 )健康志愿者免疫细胞治疗产品在体内的存活和作用持续时间较长，长期安全性风险 尚不明确,且细胞采集和产品给药往往需要有创操作，可能增加受试者的安 全性风险，因此，免疫细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中 进行2 ）疾病分期或严重程度选择免疫细胞治疗产品临床试验的受试人群时，疾病分期或严重程度是 最重要的考虑要素之一考虑到疾病严重程度更重或更晚期的受试者可能更 能够承受细胞免疫治疗的风险，或者其病情更能支持承担风险的合理性因 此，申请人经常将早期试验的入组受试者限制在疾病严重程度更重或分期更 晚的受试者中但在某些情况下，选择疾病分期较早或严重程度更轻的受试 者可能更适当例如，当出现疗效的时间与细胞输注时间之间的间隔较长 时，选择晚期或病情严重的受试者可能不利于有效性的观察，在不显著增加 受试者的安全性风险的情况下，申请人会考虑在较早期或病情更轻的受试者 中进行临床试验病情进展迅速的晚期或病情严重的受试者可能无法采集到合格的制备原 材料、或无法制备出符合标准的细胞产品、或无法等待免疫细胞治疗产品的 生产时间（通常需要数周）,或无法耐受生产或给药所需进行的有创操作（如血细胞单采）或合并用药（如清淋预处理X因此,在决定临床试验中 研究的疾病严重程度之前，必须先考虑对受试者所造成风险的预期性质和严 重程度,以及这些风险在不同分期或严重程度疾病中的影响。

此夕卜，在选择研究人群时，还应考虑试验结果的可评价性病情复杂的 受试者可能存在干扰结果分析的不良事件，或正在接受基础疾病相关的伴随 治疗，这可能导致安全性或有效性数据难以解读如果最终目标人群是病情 较轻的患者，在患有重度或晚期疾病的受试者中进行试验时,可能无法获得 足以满足获益-风险评价所需的安全性及有效性信息因此，在免疫细胞治疗产品的临床试验中，选择纳入特定疾病研究的适 当受试者时，应结合产品作用特点、疾病严重性和病情进展等多个因素综合 考虑3 ）儿童及青少年受试者对于纳入儿童及青少年受试者的临床试验，在开展试验前，应尽量获得 来自成人受试者的安全性和耐受性数据如果申请人拟在无成人安全性或疗 效研究的情况下进行儿童试验，应提供不首先开展成人研究的依据4）其 他考虑对于某些特定产品类型，在选择受试者人群时还存在其他方面的考虑 例如，对于癌症疫苗，可能必须识别肿瘤表达某种特定靶抗原的受试者对 于经过基因修饰的免疫细胞治疗产品，对载体或外源基因表达产物的既存抗 体可能影响产品的安全性或有效性；因此，早期临床试验中应对存在这类抗 体的受试者的安全性和有效性进行分析，为后期临床试验受试者的选择提供 参考。

对于安全性风险较高的免疫细胞治疗产品，一般不考虑纳入孕妇或准备 妊娠的育龄期受试者受试者在临床试验期间应采取必要的避孕措施此 外，某些特定免疫细胞治疗产品的表面标志物可能与受试者体内的异常组织 或细胞具有一定程度的相似性（例如，正常T细胞与起源于胸腺或具有T细 胞表面标志物的恶性肿瘤细胞）,如果采集外周血细胞时混有异常细胞,且 生产过程无法分离，则可能影响产品的安全性和有效性，因此，在该类临床 试验中，应考虑排除异常细胞累及外周血或骨髓的受试者2、受试者者保护和临床安全性(1 )受试者筛查部分免疫细胞治疗产品的临床试验存在显著风险，且潜在获益的不确 定因此，这类产品的临床试验往往仅入组对现有治疗手段缺乏应答或没有 其他治疗方法可供选择的受试者对于这类临床试验的设计，应制定相应操 作程序，确保每例受试者在筛查时经过充分评估，并符合临床试验的入组标 准，试验设计中应包括这些评估措施的具体信息在某些免疫细胞治疗产品的临床试验中，受试者入组时可能正在接受针 对适应症或其他疾病的治疗如果受试者在临床试验期间需要暂停现有治 疗、或改变现有治疗药物的剂量或给药频率，申请人应谨慎评估暂停或改变 现有治疗可能导致受试者病情进展的风险，以及试验产品预期产生的临床获 益。

只有预期临床获益显著高于暂停或改变现有治疗的疾病进展风险时，才 考虑采用该试验方法，同时有必要制定详细的补救治疗方案，避免延误或加 重受试者的病情2 )不良反应处理免疫细胞治疗产品的临床安全性受细胞类型、作用活性、靶抗原选择、 是否经过基因修饰等多重因素影响，不良反应的发生时间和严重性也与细胞 在体内的存活、增殖和分布等特征密切相关在临床试验方案中需根据产品 特点，针对临床试验中可能出现的安全性风险，制定全面、可操作的风险控 制方案，对具体风险的预防、识别、诊断、处理和预后随访等进行详细描 述细胞免疫疗法正处于快速发展期，对于其安全性风险的认识和处置能力 也在不断完善，建议申请人及时参考国内外最新的临床共识或重要研究，以 及时更新完善其风险控制措施，提高试验方案的科学性和合理性例如，国 内外研究者对CAR-T细胞治疗相关的常见不良反应，如CRS、CRES或 HLH等积累了较丰富的临床经验,其分级和处置方法也在国内外研究者中达 成很多共识，对于有效控制临床试验中的安全性风。