蛋白质构象改变与疾病讲解.ppt

Our team:Our team: 概述概述 蛋白质结构，稳定性与进化能力之间的关系蛋白质结构，稳定性与进化能力之间的关系 蛋白质构象病分类蛋白质构象病分类 常见蛋白质构象病常见蛋白质构象病 蛋白质构象病相关因素蛋白质构象病相关因素 触发蛋白质构象疾病的相关机制及评估触发蛋白质构象疾病的相关机制及评估 蛋白质空间构象的异常变化会引起疾病的发生，蛋白质空间构象的异常变化会引起疾病的发生， 由此形成了蛋白质构象病（由此形成了蛋白质构象病（protein conformational protein conformational diseasesdiseases，，PCDPCD）这一新概念这一新概念 构象病做为一类疾病的概念，是由英国剑桥大学构象病做为一类疾病的概念，是由英国剑桥大学 的的CarreilCarreil 等在等在1996—19971996—1997年问首先提出并系统描述年问首先提出并系统描述 的迄今已经发现有的迄今已经发现有2020多种疾病是由蛋白质错误折叠多种疾病是由蛋白质错误折叠 引起的 PCDPCD是由于组织中特定的蛋白质发生了构象变化是由于组织中特定的蛋白质发生了构象变化 ，进而聚集并产生沉淀，最终出现组织器官的病理性，进而聚集并产生沉淀，最终出现组织器官的病理性 改变的一组疾病。

改变的一组疾病 A A：紧密包装，高度有序：紧密包装，高度有序 B B：松散包装的蛋白质：松散包装的蛋白质 C C：完全无序的蛋白质：完全无序的蛋白质 蛋白质结构、稳蛋白质结构、稳 定性与进化能力定性与进化能力 之间的关系之间的关系 蛋白质结构与功能动态蛋白质结构与功能动态 变化的特性与蛋白质进变化的特性与蛋白质进 化之间的关系化之间的关系 原始蛋白质进化过程假想示意图原始蛋白质进化过程假想示意图 A A：从：从PiPi、、PjPj等所有蛋白质中，蛋白质的构象与功能等所有蛋白质中，蛋白质的构象与功能 经过构象筛选过程得到了共进化经过构象筛选过程得到了共进化 B B：进化中间体理论从最初的完全无序或仅有部分：进化中间体理论从最初的完全无序或仅有部分 折叠结构的蛋白质进化成高度折叠的蛋白质可以经由折叠结构的蛋白质进化成高度折叠的蛋白质可以经由 两条途径：二级结构途径和三级结构途径两条途径：二级结构途径和三级结构途径 蛋白质构象病分类蛋白质构象病分类 慢性炎症疾病 甲状腺素运载蛋白 老年系统性淀粉样 变性 家族性淀粉样变性 神经障碍 家族性心脏淀粉样 变性 β2微球蛋白 血液透析淀粉样变 性 前列腺淀粉样变性 载脂蛋白A-Ⅱ 家族性淀粉样变性 多发性神经病 家族性血管淀粉样 变性 Cystatin C 遗传性（冰岛）脑 血管病 溶菌酶 家族性血管淀粉样 变性 胰岛淀粉样多肽 2型糖尿病 这类疾病包括： 人纹状体脊髓变性病 亨廷顿舞蹈病 疯牛病囊 性纤维病变 白内障 某些肿瘤等 常见蛋白质构象病常见蛋白质构象病 老年痴呆症 帕金森病 1.传染性海绵状脑病( TSEs ) 传染性海绵状脑病又称朊蛋白病或朊粒病是 由传染性蛋白质致病因子朊蛋白或朊粒(PrP) 引起的一类致死性的神经系统退行性疾病， 传染性强，死亡率高，包括人类的库鲁病、 克-雅病，牛的海绵状脑病( 即疯牛病) 和羊的 瘙痒病。

朊病毒示意图 库鲁病：本病是最早被 研究的人类朊毒体病 疯牛病：行为反 常，烦躁不安， 步态不稳，经常 乱踢以至摔倒、 抽搐 克—雅病：本病是 最常见的人类朊毒 体病 共同病理特征是中枢神经系统中有神经元 空泡形成和异常的抗蛋白酶K的朊蛋白聚集Pr Pc与Pr Psc由同一基因编码，氨基酸顺序相同 但构象不同Pr Pc以α螺旋结构为主， β折叠 仅占3％Pr Ps e中β一折叠占43％，易于聚集 ，形成具有细胞毒性的高分子量的不溶性复合 物沉积而引起病变 健康小鼠的外周神经 是正常的（左），而 缺失朊蛋白的小鼠则 会发生脱髓鞘（右） 2.阿尔茨海默病 ( Alzheimer disease) 阿尔茨海默病是一种进行 性发展的致死性神经退行 性疾病，AD是导致老年 人痴呆的最主要原因 治疗： 智力训练 精神调养 体育锻炼 起居饮食 药物： 1.改善胆碱神经传递药物 2.改善脑血液循环和脑细胞 代谢的药物 老年痴呆斑 神经丝缠结 显微病理基础主要为两个方面：一是神经斑 ，另一是神经纤维缠结。

阿尔茨海默病患者 体内特别是脑内的β淀粉样蛋白浓度显著升高 ，特别是42个氨基酸残基的片段不成比例的 含量升高， β折叠增加，故易于积聚而形成 淀粉样斑块神经纤维缠结主要由高度磷酸 化的微管相关的Tau蛋白异常折叠聚集而成 3.亨廷顿顿氏舞蹈症 Huntingtons Disease） 亨廷顿病是一种迟发的神经变性疾病，其 特征是运动功能失调亨廷顿病的发生是由 hunfingtin蛋白(Htt)的N一末端的多聚谷氨酰 胺序列的延长引起的 延长Htt氨基末端的谷氨酰胺序 列长度可使Htt构象转化成以β折 叠为主，多聚谷氨酰胺发生交联，溶解度降 低，最后在胞质中形成聚合体或在核内形成 包涵体Htt聚集体具细胞毒性，可封闭转录 因子，抑制泛素—蛋白酶体系统，导致神经 元死亡 蛋白质构象病相关因素蛋白质构象病相关因素 1 基因型相关性 目前已知的构象病大多 数与染色体、基因变异有关如D0wn氏 综合征系21号染色体三倍体畸形 2 相关蛋白质 已发现早老蛋白1(PS.1)及 β淀粉样前体蛋白(β-APP)的变异与早老 型AD密切相关，载脂蛋白E（apoE）基 因的出现则是晚发型AD的危险因素。

3 化学修饰 tau蛋白超磷酸化是导致AD 形成的重要原因tau蛋白质的超磷酸化 不仅降低与微管的结合而且自身聚合成 稳定的双螺旋丝(PHF) ，从而增强了抵 抗需钙蛋白酶的作用 4 酶与生长因子 蛋白激酶与蛋白磷酸化酶的平衡 对tau蛋白是否发生磷酸化至关重要在中枢神经 系统，转化生长因子β (TGF—β),可能间接促进或 介导tau蛋白质的沉积 5 温度 感染性发热，体温由生理性37℃ 上升到 40～41℃ ，使变异α抗胰蛋白酶分子内环一片层 多聚化快速形成 导致蛋白质病变的氨基酸残基多位于一些被 称为开关区的段肽内，蛋白质中的病变敏感区域可 由理论迅速标定 综合考虑影响蛋白质进化的突变、结构、力学 属性等诸多因素，将构成蛋白质的短肽归纳为两大 类别一类以螺旋为标志性结构，另一类以β折叠 为标志性结构在正常的蛋白结构中，某一短肽只 属于两大类中的一种其处于另一类别的几率给出 了该段短肽出发致病性结构改变的能力 触发蛋白质构象疾病的相关机制及评估触发蛋白质构象疾病的相关机制及评估 。