中药外用制剂的开发与评价.ppt

大家好大家好中中药外用制外用制剂的研的研发与与评价价现现代中代中药药制制剂剂教育部重点教育部重点实验实验室室( (江西中医学院江西中医学院) ) JIANGXI UNIVERSITY OF TCM JIANGXI UNIVERSITY OF TCM 朱卫丰23红三七三七软膏膏 20082008年年2 2月月获得六得六类中中药新新药 用于治用于治疗各种跌打各种跌打损伤、扭、扭伤、、 撞撞挤、跌扑所致的、跌扑所致的局部局部组织疼痛、血瘀疼痛、血瘀肿痛等外痛等外伤性急性性急性软组织损伤 由三七、由三七、红花等中花等中药组成成 42.2.中中药药外用制外用制剂剂研研发发的思考的思考3.3.中中药药外用制外用制剂剂研研发发的探索的探索1.1.中中药药外用制外用制剂剂研研发发的的现现状状5中中中中药药炮制及前炮制及前炮制及前炮制及前处处理理理理设备设备 中中中中药药外用制外用制外用制外用制剂剂研研研研发发的的的的现现状状状状 Part. 1Part. 16皮肤疾病制皮肤疾病制剂上市品种市上市品种市场状况状况7中中药外用制外用制剂上市品种数量情况上市品种数量情况软膏膏剂在已批准外用在已批准外用剂型中占型中占较高的比例高的比例8申申请、、报批中批中药外用品种数量情况外用品种数量情况申申报(含含补充申充申请/仿制品种仿制品种)数量逐年增加数量逐年增加9药典收典收载品种概况品种概况 √ √19851985年版年版《《中国中国药典典》》收收载中中药外用制外用制剂2929种种 √√19901990年版年版《《中国中国药典典》》收收载中中药外用制外用制剂3131种种 √√19951995年版年版《《中国中国药典典》》收收载中中药外用制外用制剂3939种种 √√20002000年版年版《《中国中国药典典》》收收载中中药外用制外用制剂4343种种 √ √20052005年版年版《《中国中国药典典》》收收载中中药外用制外用制剂5151种种呈上升呈上升趋势药典收典收载的中的中药外用外用剂型有：型有：贴膏膏剂（橡胶膏（橡胶膏剂、巴布膏、巴布膏剂、、贴剂）、）、酊酊剂、膏、膏药（黑膏（黑膏药、白膏、白膏药）、凝胶）、凝胶剂、、软膏膏剂（油脂性、水溶性、乳（油脂性、水溶性、乳剂型）型）露露剂、搽、搽剂、散、散剂、洗、洗剂、涂膜、涂膜剂、栓、栓剂鼻用制鼻用制剂、眼用制、眼用制剂、气、气雾剂、、喷雾剂10一一组数据数据药典典/部部颁标准中中准中中药软膏膏剂的的现状状以油脂型基以油脂型基质为主，含有大量的中主，含有大量的中药粉未，粉未，质量量标准很低准很低 √药典、部典、部颁标准中准中52个中个中药软膏，膏，39个采用油脂性基个采用油脂性基质 √ 52个中个中药软膏，膏，35个有中个有中药粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存 √ 部部颁标准乳准乳剂型基型基质软膏膏100%采用皂性乳化采用皂性乳化剂、吐温和司、吐温和司盘 √ 部部颁标准乳准乳剂型基型基质软膏膏100%采用硬脂酸、凡士林采用硬脂酸、凡士林为油相油相 √中国中国药典典7个外用散个外用散剂，，4个个临用前用前调制成制成为软膏膏剂 √ 部部颁标准准97个外用散个外用散剂，，31个个临用前用前调制成制成为软膏膏剂 √药典、部典、部颁标准中准中52个个软膏中品种膏中品种仅1个有个有鉴别与含量与含量测定定 11新新药注册管理注册管理办法的修法的修订§19851985年年卫生部正式出台新生部正式出台新药审批批办法；法；§19921992年年卫生部生部进行了有关行了有关审批批办法的修改和法的修改和补充；充；§19991999年国家年国家药品品监督管理局出台了新的新督管理局出台了新的新药审批批办法；法；§2002.12.12002.12.1国家国家药品品监督管理局督管理局执行新修改的新行新修改的新药审批批办法（法（试行）；行）；§2005.7.12005.7.1国家食品国家食品药品品监督管理局督管理局执行新修改的新行新修改的新药审批批办法；法；§2007.7.10 2007.7.10 发布局令第布局令第2828号号《《药品注册管理品注册管理办法法》》，，10.110.1正式正式执行。

行 评审技技术要求逐步提高，要求逐步提高，对新新药研研发提出了更高的要求提出了更高的要求12中中中中药药炮制及前炮制及前炮制及前炮制及前处处理理理理设备设备 中中中中药药外用制外用制外用制外用制剂剂研研研研发发的思考的思考的思考的思考 Part. 2Part. 213解决思路解决思路★立足经典名方的研究开发(外用散剂)★产品的二次开发★研究技术水平应有前瞻性14加加强基基础研究研究共性技共性技术辅料与制料与制备质控与控与评价价§适宜中适宜中药特点的特点的设计与与评价方法价方法§差异化的基差异化的基质辅料与制料与制剂技技术§完善的完善的质量量标准控制与准控制与稳定性定性§深入的深入的经皮渗透及体内外皮渗透及体内外评价价§提升技提升技术水平水平§加加强二次开二次开发§增增强产品品竞争力争力§继承承发展外治法展外治法中中药外用外用传统制制剂中中药外用新型制外用新型制剂15研研发过程程链控制控制提取分离浓缩干燥处方工艺设计辅料筛选工艺优选质量标准处方前研究制剂研究质量评价稳定性中药外用制剂研发过程链控制16中中中中药药炮制及前炮制及前炮制及前炮制及前处处理理理理设备设备 中中中中药药外用制外用制外用制外用制剂剂研研研研发发的探索的探索的探索的探索 Part. 3Part. 317十一五支撑十一五支撑计划划课题适宜中适宜中药特点的外用制特点的外用制剂共性技共性技术研究研究18研研发过程程链控制控制提取分离浓缩干燥处方工艺设计辅料筛选工艺优选质量标准处方前研究制剂研究质量评价稳定性中药外用制剂研发过程链控制19乳膏研乳膏研发过程程链控制控制§载药量与基质选择§乳化剂选择§稳定性的评价(外观的定量评价)20适宜中适宜中药特点的特点的软膏制膏制剂油水分散共性技油水分散共性技术研究研究解决解决稳定性定性减少减少筛选盲目性盲目性质量及量及稳定性定性评价价工工艺设计工工艺优化化溶度参数及理溶度参数及理化参数表征化参数表征处方方设计辅料料筛选21多成分体系理化参数表征§指标成分法§重量法§粒径法§pH/有机相双梯度RP-HPLC法表观溶解量表观分配系数表观解离常数§溶度参数法22溶度参数(δ)是表征分子间相互作用的参数。

§具有加和性质，可用于表征中药混合物体系的物理化学性质；§是“相似相溶（容）”￿和“相似寻找相似”原则的定量表达，可用于衡量物质之间相容性；§可用于剂型设计与评价，对于研究药物的提取、分离、扩散、释放、渗透及制备等过程的物理化学变化有重要的指导意义￿中中药提取物溶度参数表征提取物溶度参数表征23溶度参数溶度参数溶度参数溶度参数乳化乳化理化性理化性理化性理化性质质经经皮渗透性皮渗透性皮渗透性皮渗透性溶解分配扩散油相-药物-水油相-乳化剂-水药物-乳化剂溶解性能分配性能表面性能溶度参数的表征意溶度参数的表征意义24查表法计算法实验法直接计算法基团贡献法浊度法平衡溶胀法黏度法薄层色谱法反相气相色谱法溶度参数溶度参数计算方法算方法25溶度参数表征及方法学研究方法方法丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑复方混合物复方混合物基于基于Δ ΔH Hmm、、V Vmm22.28￿21.52￿20.44￿19.10￿18.82￿19.67基于基于T Tb b、、MMWW、、D D22.07￿22.26￿20.69￿17.93￿17.48￿18.38良肤及复方混合物有效成分直接估算(J/cm3)1/2，25℃)良肤处方为例进行溶度参数表征26丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑良肤全方混良肤全方混合物合物δ δd d19.120.016.917.616.417.1δ δp p8.811.311.38.55.26.9δ δh h11.44.26.47.510.810.1δ δT T24.221.517.518.619.7—Check￿δCheck￿δT T24.223.621.521.220.621.0良肤及复方混合物有效成分Constantinou-Gani法估算(J/cm3)1/2，25℃)27多成分体系溶度参数表征多成分体系溶度参数表征白鲜皮提取物及良肤复方混合物IGC法测定(J/cm3)1/2，25℃)δ δd dδ δp pδ δh hδ δT T白鲜皮提取物白鲜皮提取物19.354.458.6521.66良肤全方混合物良肤全方混合物18.783.387.0520.3428两种物质的溶度参数是否相等或相近是判断两种物质能否互溶的原则，是“相似相溶”规则的量化表达。

溶度参数法表征溶解量溶度参数法表征溶解量29§软件系件系统具具备的功能的功能§该软件系件系统具具备已知已知结构成分溶度参数的构成分溶度参数的计算算§能能够处理反相气相色理反相气相色谱（（IGCIGC））测定的数据定的数据, ,进行溶行溶剂或基或基质筛选HSPiP软件系件系统30溶剂溶剂丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑白鲜皮白鲜皮提取物提取物全方混合全方混合物物水水8.139.869.088.968.349.109.50甘油甘油4.095.905.214.984.405.045.46丙二醇丙二醇3.185.043.973.973.314.064.43甲醇甲醇3.615.254.134.093.484.574.87乙醇乙醇2.594.393.353.112.353.403.69正辛醇正辛醇1.823.192.141.620.341.871.89丙酮丙酮2.152.370.751.161.672.472.40醋酸乙酯醋酸乙酯2.142.691.611.210.951.821.57三氯甲烷三氯甲烷2.102.332.121.431.571.090.56乙醚乙醚3.223.462.462.211.912.662.23良肤组分与常用溶剂的RED(溶度参数差值)Hansen溶解球表征良肤溶解性能溶解球表征良肤溶解性能31丹皮酚白鲜碱梣酮甘草次酸白鲜皮提取物全方混合物良肤良肤组分与常用溶分与常用溶剂的的Hansen球三球三维图32溶度参数法表征油水分配性能溶度参数法表征油水分配性能药物的油/水分配系数与药物、油、水三者溶度参数之间有以下关系：式中，δi、￿δo￿、￿δa分别为药物、油相和水相的溶度参数，K为药物i在油相o和水a相￿之间的分配系数，Vi为药物的摩尔体积，Vi/￿Vo为油相、水相的体积比。

丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑良肤良肤溶度参数推算溶度参数推算2.212.572.756.943.153.86参考值参考值1.98a2.47b2.85b6.90b3.40a—a：试验值，b：ACD logP预测值33pH梯度梯度RP-HPLC测测定定pKa §pH梯度RP-HPLC§流动相中甲醇的比例保持恒定，酸碱缓冲液以不同比例混合，使pH呈线性变化§基本原理——物质不同解离状态在色谱中保留行为的差异34pH/有机相双梯度表征多成分有机相双梯度表征多成分logP和和pKa甲醇/pH双梯度过程中pH流动相流动相1 12 23 34 4甲醇甲醇%%40→7040→7040→7040→70碱缓液碱缓液ⅡⅡ%%57.7→28.856.7→3.348.8→24.144.9→22.6酸缓液酸缓液ⅠⅠ%%2.3→1.228.3→1.711.2→5.915.1→7.4t tG G25min25min25min25minpHpH11.4711.207.936.94流动相流动相5 56 67 78 8甲醇甲醇%%40→7040→7040→7040→70碱缓液碱缓液ⅡⅡ%%40.5→20.336.5→18.37.0→3.53.3→1.3酸缓液酸缓液ⅠⅠ%%19.5→9.723.5→11.753→26.556.7→28.7t tG G25min25min25min25minpHpH4.993.591.551.45甲醇/pH双梯度色谱条件35pH/有机相双梯度表征多成分有机相双梯度表征多成分logP和和pKa36外用油水分散制外用油水分散制剂乳化乳化剂辅料料筛选§几乎所有中药外用油水分散制剂品种的油相采用硬脂酸、凡士林，乳化剂采用硬脂酸皂、吐温和司盘为乳化剂。

§结构复杂、成分多样的中药成分与乳化剂是否相融？序号品种序号品种序号品种1乙二醇单硬脂酸酯2二硬脂酸甘油酯3单油酸甘油酯4蜂蜡5三乙醇胺6司盘-857司盘-608司盘-409司盘-8010司盘-2011硬脂酸钠12吐温6013吐温4014吐温2015聚氧乙烯单硬脂酸酯16聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油17油酸18乙醇胺19单和双甘油酯20单硬脂酸甘油酯21卵磷脂2010版版药典中与美国典中与美国药典典USP30相同的乳化相同的乳化剂37乳化乳化剂的的筛选界面张力降低界面膜强度 HLB值理论相转变温度法（PIT法）相转变温度PIT38乳化乳化剂的的筛选 溶度参数理论R比值理论39化合物化合物以O为横坐标，I为纵坐标，O值和I值决定了化合物的在图上的位置有机性部分有机性部分亲油疏水油疏水O值无机性部分无机性部分亲水疏油水疏油I值有机概念有机概念图用于用于组合乳化合乳化剂初步初步筛选α1α2α3在有机概念在有机概念图上凡是上凡是0~90°以内的物以内的物质都可都可以看作是具有乳化能力的物以看作是具有乳化能力的物质，其乳化能力，其乳化能力受受I/O比比值（（α角）和与原点的距离角）和与原点的距离( (碳碳链长度度) )的影响。

的影响40§基本原基本原则§根据根据α角大小，每隔角大小，每隔10~15°选择一种乳化一种乳化剂；；§α角最小和角最小和α角最大的乳化角最大的乳化剂链长不能相等，不能相等，应保持一保持一长一短或一短一一短或一短一长；；§乳化乳化剂与被乳化与被乳化剂的油的油链长（（C原子数目）及原子数目）及结构构应相近；相近；有机概念有机概念图用于用于组合乳化合乳化剂初步初步筛选A型乳化型乳化( (O/W型型) )，各乳化，各乳化剂的量的量应按按α角大小角大小自自I和和O轴向着向着A线成倍数地成倍数地递增；增；B型乳化型乳化( (W/O型型) )则自两自两轴向着向着B线成倍数成倍数递增41有机概念有机概念图用于用于组合乳化合乳化剂初步初步筛选42阴离子阴离子乳化乳化剂自乳化自乳化非离子非离子外外观性状性状评价指价指标经皮渗透性皮渗透性稳定性定性D优化设计Design Expert 7.1.6良肤油水分散乳膏的研究良肤油水分散乳膏的研究43良肤油水分散乳膏低能乳化工良肤油水分散乳膏低能乳化工艺44阴离子阴离子乳化乳化剂自乳化自乳化非离子非离子外外观性状性状评价指价指标经皮渗透性皮渗透性稳定性定性粗乳粗乳粗乳粗乳投入投入投入投入乳液乳液吸入吸入高高高高压压送液送液送液送液剪切力剪切力剪切力剪切力冲冲冲冲击击力力力力( ( ( (空穴作用空穴作用空穴作用空穴作用））））精精 乳乳高高压均均质示意示意图空空间填充填充设计优化化JMP8.0良肤油水分散乳膏高良肤油水分散乳膏高压均均质工工艺的研究的研究45良肤油水分散乳膏高良肤油水分散乳膏高压均均质工工艺46良肤油水分散乳膏的体外良肤油水分散乳膏的体外评价价稳定性理化性质流变特性体外经皮渗透性成分含测体外评价释放度微观形态pH值电导率Zeta电位粒径及粒径分布丹皮酚白鲜碱梣酮 甘草次酸流变特性触变性动态黏弹性离心实验耐热耐寒实验近红外反射/透射光扫描法分析Js、Ps、tL、Qs等累积释放量、释放速率47近近红外反射外反射/透射光透射光扫描法分析描法分析基本原理：多重光散射理论量化参数：粒子迁移速率、平均粒径、乳化相厚度、稳定性指数应用特点：直接测量而不需要稀释，直接表述分散体系的真实状态 缩短样品稳定性测试时间，得到客观准确的量化数据48近近红外反射外反射/透射光透射光扫描法分析描法分析Sample NameSample NameStability IndexStability IndexSample NameSample NameStability IndexStability Index1 11.2911112.032 20.7312123.843 30.9113132.514 41.9114141.265 50.5915153.576 60.8416165.717 72.0317170.738 84.4318181.299 91.2619191.1210100.8420200.73样品动态变化曲线稳定性指数(越小越好)49流流变学特性分析学特性分析§流变曲线、屈服应力、触变性、动态粘弹性§用于乳膏体系处方筛选、工艺设计、质量控制及稳定性评价涂抹、铺展性能灌装、挤出性能药物释放、吸收性能50流流变学特性分析学特性分析Brookfield LVDV-2+PRO旋转粘度计Anton Paar Physica MCR101流变仪51流流变学用于学用于稳定性分析定性分析0月流变曲线1月流变曲线2月流变曲线0月屈服应力1月屈服应力2月屈服应力52药动学评价§局部皮肤动力学（丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸）§血药动力学（丹皮酚）体外透皮吸收§小鼠腹部皮肤§TT-6D Franz扩散池§40%乙醇生理盐水§HPLC同时测定丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸良肤乳膏良肤乳膏的透皮吸收及良肤乳膏的透皮吸收及药动学学评价价53成分成分10min10min20min20min30min30min1h1h2h2h4h4h6h6h8h8h10h10h12h12h24h24h丹皮酚丹皮酚0.97±0.251.52±0.013.90±0.091.89±0.480.62±0.250.42±0.070.25±0.130.26±0.080.25±0.040.31±0.210.13±0.06白鲜碱白鲜碱0.03±0.010.05±0.010.12±0.030.07±0.020.04±0.010.04±0.010.02±0.010.03±0.010.03±0.000.02±0.000.02±0.01梣酮梣酮0.10±0.030.16±0.030.48±0.130.27±0.070.13±0.050.12±0.040.04±0.040.06±0.020.10±0.040.12±0.010.07±0.04甘草次甘草次酸酸2.61±0.702.62±0.674.37±1.851.57±0.460.73±0.141.43±0.630.43±0.120.88±0.070.78±0.121.14±0.860.77±0.40小鼠给药后不同时间皮肤中有效成分的滞留量(μg/cm2, X±S, n=3)良肤乳膏皮肤局部良肤乳膏皮肤局部动力学力学54成分T1/2（Ka）（h）T1/2（α）（h）T1/2（β）（h）CL/F（L/h/m2）丹皮酚0.2960.32726.68424.112白鲜碱0.2360.32937.56188.57梣酮0.2620.338534.3114.93甘草次酸0.20.23442114.8611.676四种主要有效成分在皮肤内T1/2(α)均较小，30min内迅速渗透进入皮肤，并在局部蓄积，与良肤能够迅速止痒相吻合，T1/2(β)均较大，均大于24h，在皮肤局部长时间均有较强的蓄积作用，有利于药物在皮肤深层局部长时间发挥药理作用。

良肤乳膏皮肤局部良肤乳膏皮肤局部动力学力学55小小结★立足经典名方的研究开发(外用散剂)★产品的二次开发★研究技术水平应有前瞻性56良肤组分与常用溶剂的Hansen球三维图甘草次酸白鲜皮提取物全方混合物结果表明，良肤所含组分以及全方混合物的溶度参数均比较接近，与溶解量的结果一致57谢 谢58。