药剂学：第11章 固体制剂1-2片剂及其包衣.ppt

第十一章 固体制剂-1 -片剂及其包衣,1 掌握片剂中辅料的类型及各自的功能 2 掌握片剂的制备工艺及流程 3 掌握常用的包衣材料 4 掌握片剂的质量要求及检查方法 5 了解片剂的处方设计及研制,Requirements,1、Tablets：药物与辅料混合均匀后压制而成的固体片状制剂 形状：圆形、异型,第一节 概述,发展： 创用于十九世纪40年代； 19世纪末，压片机械的出现与改进而迅速的发展； 近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等稳定性好 剂量准确 便于分剂量利用刻痕可分剂量成二等分或四等分 可利用包衣掩盖药物的不良嗅味，改善外观或获得缓控释性能,2、特点,5、生产成本相对低，可批量生产 6、便于储存和运输 7、病人顺应性好,3、片剂类型Types of tablets,口服片剂： 普通片（Conventional tablets） 包衣片（Coating tablets） 糖包衣片（Sugar-coated tablets） 薄膜包衣片（film-coated tablets ） 肠溶包衣片（enteric-coated tablets）,Which is your favorite tablet?,缓释片（Sustained Release Tablets） 控释片（Controlled Release Tablets）,1）Safe：血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 2）Effect：降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量； 3）Convenience：延长给药间隔，减少服药频率，提高服药依从性（Compliance）。

缓控释,Which is your favorite?,最低有效血浓,最低中毒浓度,普通制剂,（h）,C,缓释制剂,控释制剂,治疗窗,advantages,多层片（Multi-layered tablets） 双层片Double layered tablets 三层片Tri-layered tablets,口腔用片剂 咀嚼片（Chewable tablets） Aluminium Hydroxide咀嚼片； 口含片（Troches ） Vc Troches，在口腔中缓慢溶解 舌下片（Sublingual Tablets ） 置于舌下，药物通过口腔粘膜吸收 产生全身治疗作用,速崩片、速溶片：Orally disintegrating tablets Patented technology： Lyophilization （Zydis technology） Direct tableting（Orasolv technology）,其它： 泡腾片（Effervescent Tablets）可外用,遇水产生化学反应，产生气体: CO2 酸碱对组和 碱: NaHCO3 Na2CO3 K2CO3 KHCO3 酸: citric acid, tartaric acid,分散片（Dispersible Tablets）可外用 快速崩解 形成粘稠均匀的混悬液 可吞服、咀嚼或吮服 质量要求：在3min(21 water)内崩解，分散物可通过 180um筛网（sieve）,(1)外观完整光洁 (2)硬度适中，崩解时间适宜 (3)含量准确、均匀，片重差异合格 (4)良好的稳定性 (5)适宜的溶出度(dissolution)及良好的体内生物利用度(in-vivo bioavailability) (6)符合卫生学要求,4、片剂的基本要求,片剂组成：药物辅料（Excipients，additives） Excipients：除药物以外的所有物质的总称,第二节 片剂的辅料,为什么添加这些辅料？ 他们各自有什么功能？,The Handbook of Pharmaceutical Excipients,药用辅料手册(The Handbook of Pharmaceutical Excipients，原著第六版)设计，该手册由全球药物制剂辅料生产技术的专家共同编写而成，为国际公认的具有权威性和综合性的药用辅料工具书。

本手册对收载的辅料品目作了系统介绍，并附有全面详尽的参考文献，数据丰富、参考性强、使用方便 汇集了包括辅料物理性质的基本数据，如沸点、松密度和轻敲密度、压缩性、潮解性、流动性、熔点、含水量、粒度分布、流变性、比表面积和溶解度，此外很多辅料还附有扫描电镜照片 附有索引，可用化学名、通用名和商品名互相查询大多数品目的正文内都有同类物质一项，有助于制剂研发人员进行新剂型的开发 编排有序，每一品目分为22项，读者容易查阅，并且将同类物质一起讨论，条理清楚本手册是药物研究与生产技术人员优秀的工具书，同时也可供从事化妆品、食品研究、生产的技术人员参考填充剂fillers 稀释剂diluents与吸收剂Absorbents 润湿剂moistening agents 粘合剂adhesives or binders 崩解剂disintegrating agents 润滑剂Lubricants 其他,1、主要的辅料, Diluents、Fillers 稀释剂、填充剂 功能：增加片剂的重量和体积 便于片剂成型和分剂量,常用填充剂,1、淀粉 2、蔗糖 3、甘露醇 4、乳糖 5、可压性淀粉 6、微晶纤维素 7、无机盐类,1、淀粉 Starch 白色粉末 不溶于水和乙醇 价格低廉 可压性差,2、蔗糖（Sucrose ） 味甜 多用于口含片及咀嚼片 吸湿性（hygroscopic） 片剂硬度随着贮存时间而增大、溶出度减慢 新型糖粉:可压缩蔗糖-SUGARTAB,3、甘露醇Mannitol 易溶于水 白色晶体 无吸潮性 咀嚼片的填充剂 在口腔中溶解可产生清甜感,4 、乳糖Lactose 白色粉末、能溶于水，但溶解较缓慢 有多种存在类型 可压性、流动性好,5、预胶化淀粉Pre-gelatinized Starch 可压性淀粉 多功能 填充剂 干燥粘合剂 崩解剂,美国药典：采用化学的或机械的方法使淀粉颗粒在有水存在时全部或部分破碎，然后经过干燥，改性，提高其可压性和流动性,预胶化淀粉含有未改性和改性的淀粉，因而可作为黏合剂用于湿法造粒；并且，由于保留了崩解性能，预胶化淀粉可作为崩解剂和助流剂应用于全粉末直接压片，能够起到改善小剂量药物的含量均匀性的作用,6 微晶纤维素（Microcrystalline Cellulose，MCC） 不溶于水和有机溶剂 多功能 崩解剂 粘合剂 填充剂 助流剂 直接压片,Moistening agents and adhesives 功能:粘合粉末形成颗粒 两者的差异,润湿剂和粘合剂,在片剂生产中，常用的是液态粘合剂如淀粉浆， 偶尔也用固态的粘合剂。

润湿剂 (1)水 (2)乙醇,黏合剂,(1)淀粉浆：starch paste，淀粉在70水中糊化形成 (2)高纯度糊精浆 dextrin (3)淀粉蔗糖混合浆 (4)阿拉伯胶浆、明胶浆等 (5)纤维素衍生物：HPMC羟丙甲纤维素 (6)聚乙烯吡咯烷酮：（Polyvinylpyrrolidone，PVP ），易溶于水和乙醇 (7)干燥粘合剂Dry binders: MCC/PVP/ Pre-gelatinized Starch/ dextrin,disintegrating agents 功能 遇水接触后，破坏片剂结构，形成颗粒甚至粉末 增加药物与溶出液或体液的接触面积，促进溶出和吸收崩解剂,1、淀粉类：羧甲基淀粉钠 CMS-Na 2、纤维素类：CMC-Na、低取代羟丙纤维素 Ls-HPC(兼备粘结和崩解两种性能,既可提高片剂的硬度和外观,有利于片剂的成型保管和运输,并能使药物二次崩解,崩解后药物呈微粉状态分散,可更好地向血液中渗透,提高药物的生物利用度 ) 3、泡腾崩解剂：acid-base combination 4、其他崩解剂：PVPP交联聚乙烯吡咯烷酮，又称交联聚维酮 、 Surfactants,加入方法 1 内加法 before granulation 2 外加法 before tablet compression 3 内外加入法 用量及用法的确定 须根据实验的崩解时间数据 崩解机理：毛细管、膨胀、酶解、产气,一份内加法加入(5075) 一份外加法加入(2550),1、 Glidants (助流剂） 增加颗粒的流动性，改善填充状态 2 、Anti-adherent（抗粘剂） 减小颗粒与冲模之间的粘附 3、 Lubricants（润滑剂） 减小颗粒与颗粒、颗粒与冲模之间的摩擦力,润滑剂,粘冲,摩擦力，使片剂顺利加料和出片,1 、硬脂酸镁（magnesium stearate ） 迄今认为最常用、最有效的廉价润滑剂 与颗粒之间的粘附性好 用量0.11% 具有碱性反应，不能用于aspirin和一些维生素配伍 过量对崩解有反作用,2 、滑石粉（Talc） 助流剂Glidant 不溶于水，但具有亲水性，对崩解无明显反作用 与颗粒粘附性差，生产中易于与颗粒分离并沉淀 用量：110%,着色剂（Coloring agents） 甜味剂（Sweetening agents） 苦味掩盖剂（Bitter taste mask）,片剂中的其他辅料,第三节 片剂的制备 Tablet preparation,称量,混合,制粒,压片,包衣,溶出,QA检查,QC 检查,The Tabletting Process,片剂制备方法分类 直接压片 粉末（结晶药物）直接压片 制粒压片 湿法制粒压片 干法制粒压片,具有哪些性质的粉末可采用直接压片工艺？试说出34中常用于直接压片的辅料。

利于片剂成型：通过减少粉末之间的空气 增加流动性，减小片重差异 防止粉末由于密度差异而沉积 防止粉尘飞扬,为什么制粒,压片关键： 流动性（Flowability）：使填充过程顺利，减小片重差异 可压性（Compressibility）：减小松片和裂片 润滑性（Lubricating property）：减小片剂与冲模的粘附，使片机完整光洁,湿法制粒压片工艺流程图,主药,辅料,原、辅料的处理 粉碎 细度：通过80100目筛 （尤其是毒性药物、有色药物） 过筛 干燥,制软材： 软材：原、辅料 混合润湿剂/粘合剂混匀 判断标准：“握之成团，触之即散” 制湿颗粒： 软材筛网 分类：单次制粒 多次制粒 小量生产：手工 大量生产：颗粒机制粒,制颗粒,生产中湿法制粒的设备： 挤压制粒方法与设备 （摇摆式颗粒机、 高速搅拌制粒机） 转动制粒方法与设备 流化喷雾制粒法与设备 （一步制粒法） （动画流化床制粒示意图） 喷雾制粒法与设备,定义 干燥温度 干燥的基本原理 干燥方法与设备,干燥：,干燥过程:包括传热过程和传质过程热能从扩散表面传至物料内部；湿分从物料内部传至扩散表面 干燥的必要条件:是被干燥物料中的水分所产生的水蒸气分压大于热空气中水蒸气分压。

干燥的基本原理,减压干燥 常压干燥 喷雾干燥 沸腾干燥 冷冻干燥 红外线干燥 微波干燥 吸湿干燥,干燥方法和设备,厢式干燥器,隧道型干燥器,喷雾干燥器,红外线干燥器,微波干燥器,干颗粒的预处理 片重计算(二种方法) 压片机和压片过程,压片,过筛整粒：1220目筛网 加入润滑剂和崩解剂：外加法及内外加法 加入挥发油或挥发性物质,干颗粒的预处理,片重计算 根据主药的含量计算： 根据颗粒重量计算：,乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成颗粒后，测得颗粒中的含主药量为48.5%，本品含乙酰螺旋霉素应为标示量的95.0%105.5%，计算片重范围dry granulation tabletting,破碎成颗粒状物,滚压形成块状,强击,Direct tabletting,可用于直接压片的辅料 lactose Pre-gelatinized starch DC-Mannitol MCC 微粉硅胶 磷酸氢钙二水合物 Crospovidone 交联聚乙烯吡。