解热镇痛药及非甾体消炎药.ppt

解热镇痛药解热镇痛药 非甾体抗炎药非甾体抗炎药1概述概述l解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降l镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性l抗炎作用：无菌性炎症 l本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用 2作用机制作用机制l抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶（LOX ）、环氧酶（COX） ，从而阻断前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成 l前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器—疼痛；致热l白三烯：使白细胞聚集，产生脓液 3花生四烯花生四烯酸的代谢酸的代谢途径途径4解热镇痛药解热镇痛药l按结构分为三大类按结构分为三大类 l水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）l苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）l吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎 ）5一、水杨酸类一、水杨酸类 l水杨酸 ：1838年从植物柳树中提取，1860年Kolbe首次合成 l有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大 ，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。

6水杨酸结构修饰和改造 成酯修饰成酯修饰贝诺酯（扑炎痛） 双水杨酸酯 乙酰水杨酸 7水杨酸结构修饰和改造l成酰胺修饰成酰胺修饰水杨酰胺 乙水杨胺 8水杨酸结构修饰和改造l成盐修饰 阿司匹林铝 赖氨匹林 水杨酸胆碱9水杨酸结构修饰和改造l结构改造结构改造氟苯柳（优司匹林） 氟苯柳（优司匹林） 氟苯柳（优司匹林） 二氟尼柳 二氟尼柳 10代表药物代表药物:乙酰水杨酸 阿司匹林阿司匹林( (Aspirin) 化学名：化学名：2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸!本品长期服用会引起胃肠道出血11理化性质l水解性 贮存时应干燥、密闭、低温 12理化性质理化性质l氧化反应（还原性） 13合成合成 路线路线l水杨酸的合成14杂质杂质及检查及检查l主要杂质主要杂质l水杨酸l乙酰水杨酸酐[药典规定含量不超过0.003%（w/w）]l检查l水杨酸：FeClFeCl3 3显色（显色（酚—OH→紫堇色） l乙酰水杨酸酐：碳酸钠溶液中不溶15乙酰水杨酸酐16代 谢17二、苯胺类二、苯胺类 发展发展 乙酰苯胺（退热冰） 非那西汀 对乙酰胺基酚18代表药物：对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚扑热息痛 (Paracetamol )化学名：N –(4-羟基苯基）-乙酰胺有解热镇痛作用 ，无抗炎作用。

19理化性质l在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化 20理化性质l鉴别反应鉴别反应: :l水解后，重氮化-偶合反应 FeCl3显色：显色：酚—OH→兰紫色 21鉴别反应鉴别反应l与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物22合成合成路线路线23代谢24三、吡唑酮类三、吡唑酮类 l有磺酸钠结构，具水溶性 ，常制成注射剂 l解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减少，对造血系统毒性大 安乃近安乃近 252627非甾体抗炎药非甾体抗炎药 主要结构类型：主要结构类型： Ⅰ.3，5-吡唑烷二酮类 Ⅱ.吲哚乙酸类 Ⅲ.邻氨基苯甲酸类（灭酸类） Ⅳ.芳基烷酸类 Ⅴ.1，2-苯并噻嗪类（昔康类） Ⅵ.其他类 283，，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 l在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松 293，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的酸性，而酸性与抗炎作用相关30保泰松保泰松 l解热镇痛作用较弱，抗炎作用↑；另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风31羟基保泰松（羟布宗）羟基保泰松（羟布宗） l是在研究保泰松的代谢物时发现的 。

32苯磺保泰松（磺比酮）苯磺保泰松（磺比酮） γ-酮基保泰松酮基保泰松 3334构效关系构效关系（SAR） 1.本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性↑，抗炎作用↓，但排尿酸作用↑2. C4位上的H是必需的若C4上的H被取代，活性消失一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的3.苯环对位引入OH，活性↑而4位烃基的γ位引入OH，活性消失；γ位引入酮基，抗炎作用↓，而排尿酸作用↑ 35羟基保泰松（羟布宗）羟基保泰松（羟布宗）l具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小36性质1.水解水解：在酸性条件下，发生水解反应 2.重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化→偶合→橙色↓37邻氨基苯甲酸（灭酸类）邻氨基苯甲酸（灭酸类） 38发展 l本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎甲灭酸 39氯灭酸（氯芬那酸）氯灭酸（氯芬那酸） 氟灭酸（氟氟灭酸（氟芬芬那酸）那酸） 甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）甲氯灭酸（甲氯芬灭酸） 40构效关系构效关系 l1. 氨基邻位有取代基作用较强如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。

l2. 两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换（eg: -O-、-S-、-CH2-），活性↓41吲哚乙酸类吲哚乙酸类 （（1）发展概况）发展概况42齐多美辛齐多美辛 吲哚美辛吲哚美辛 43（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍*吲哚美辛44性质性质 l水解性：pH2~8时稳定贮存：干燥、避光、阴暗处保存45合成：合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法 46芳基烷酸类芳基烷酸类 R=H：芳基乙酸类（如双氯芬酸钠）R=CH3：芳基丙酸类（布洛芬） R=CH2CH3：芳基丁酸类（布替洛芬）47（一）芳基乙酸类芳基乙酸类双氯芬酸钠 芬氯酸芬氯酸 萘丁美酮（萘普酮）萘丁美酮（萘普酮） 托美丁托美丁 48双氯芬酸钠（双氯灭痛） l抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成 l作用：镇痛、消炎、解热作用比Aspirin和吲哚美辛强 49合成50（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类 布洛芬布洛芬酮基布洛芬酮基布洛芬51萘普生萘普生 萘普酮（萘丁美酮）萘普酮（萘丁美酮） 舒乐芬舒乐芬 52构效关系l1. S（+）构型，消炎作用强。

l2.芳环上取代基X以间位（F、Cl等吸电子基）取代，抗炎作用↑l3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的一般位于乙酸基的对位，它可以是：烷基、芳环、脂环、杂环53布洛芬布洛芬 u 用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美 辛等药的患者是一良好的口服镇痛药无阿片样中枢副作用54性质l酸性l鉴别反应：异羟肟酸铁反应55合成56代 谢57萘普生萘普生 l1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸l2）理化性质：显酸性l3）临床上使用S构型异构体58合成591，，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 l又称昔康类又称昔康类l结构特征结构特征：分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基显酸性，R为芳杂环（eg：Py）取代时，由于吸电子效应，H易解离，酸性↑ 6061吡罗昔康吡罗昔康 l作用特点：作用特点：为环氧酶抑制剂，作用比Aspirin、萘普生强，长效，副作用小62性质 l具有酸性（分子互变异构） 63合成64噻吩昔康噻吩昔康 l抑制脂氧酶、环氧酶65美洛昔康美洛昔康 l作用特点：选择性环氧酶-2抑制剂，几乎无胃肠道反应 66选择性COX-2抑制剂 lCOX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。

COX1组成性酶lCOX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达COX2为诱导性酶诱导性酶67塞利昔布塞利昔布 l治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 68合合 成成69罗非昔布罗非昔布 l用于骨关节炎的治疗 70阿司匹林的衍生物 l能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性 71思考 题1.阿司匹林的性质和合成，主要杂质如何检查？2.阿司匹林衍生物有那些？各有何特点？3.扑热息痛的性质和合成，主要杂质如何检查？4.非甾体类抗炎药的类型？其代表药物各举1~2例？5.羟布宗的性质？6.吲哚美辛的性质？7.布洛芬、双氯芬酸钠的合成？9.非甾体类抗炎药的作用机制？72。