PLGA-PEG纳米粒子载药.docx

纳米医学已经被用于各种癌症治疗，包括肿瘤靶向药物传递、热疗以及光动力治疗PLGA材料是一种常用的纳米药物载体在《PLGA-b-PEG纳米载药平台系列介绍之一： PLGA-b-PEG共聚物的起源，合成及物化性能》中，主要介绍了PLGA及PLGA-b-PEG共 聚物的合成及物化性能，制备 PLGA-b-PEG 纳米载体的常用方法以及 PLGA 纳米载体及 PLGA-b-PEG纳米载体的优缺点本篇将对PLGA及PLGA-b-PEG纳米载体在癌症治疗中 的应用作进一步介绍首先介绍肿瘤靶向药物治疗的几种靶向形式（被动靶向、主动靶向、 磁靶向），然后介绍PLGA及PLGA-b-PEG纳米载药系统在磁热疗、光动力和光热治疗、基 因治疗中所体现出来的优势药物靶向治疗通常来说，癌症治疗将涉及到系统性地全身给药或者是口服吸收给药，这两种方式都会 因为肿瘤外药物累积对健康组织造成损害，产生严重的副作用非靶向累积的副作用限制了 可给药物的剂量，并不能达到很好的治疗效果，而肿瘤靶向治疗的研究正是为了克服这一限 制而产生的新策略被动靶向治疗肿瘤聚集纳米载体首先是通过实体瘤的高通透性和滞留效应（ERP ）效应正常组织中 的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血 管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具 有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作肿瘤增强的渗透和滞留效应，简称EPR效应。

PLGA纳米粒子具有稳定性好及较长的血管循环时间的特点，特别适用于肿瘤的被动靶向治 疗PLGA包裹的化疗药物，例如阿霉素、紫杉醇、顺铂、姜黄素等，均是采用这种被动靶向治疗策略，以增加抗肿瘤活性，延长循环时间以及避免药物与血液的接触来提高药物的稳 定性例如，PEG化PLAG纳米粒子载阿霉素的半衰期比自由的药物要高3.7倍在药物被动 靶向治疗中，嗜菌吞噬效应会缩短药物在血液中循环时间，而PEG化的PLGA纳米粒子由于 PEG的隐蔽效应，阻止了嗜菌吞噬效应对纳米粒子的作用从而延长循环时间Parveen和 Saho对PLGA负载的紫杉醇纳米粒子通过各种表面修饰，混合壳聚糖与不同的PEG的覆盖 度（5，10，20% ）以及不同的分子量（2，6，10 KD）结果显示纳米粒子混合10%PEG （分子量2 KDa），12%壳聚糖较能够避免嗜菌吞噬效应，具有较长的血液循环时间另外， 将抗癌药物包裹于生物相容性的高聚物，并采用被动靶向治疗不仅能够提高抗肿瘤效应，还 能够显著地降低药物的副作用然而，被动靶向治疗具有一些局限性：血管种类及穿透性的差异，以及在许多肿瘤中的 高间隙液体压会限制被动靶向治疗的成功。

而这些只能通过调整纳米粒子的性能进行克服 EPR效应在病人、肿瘤以及肿瘤种类之间都存在差异性，甚至会随时间发生变化为了使得 被动靶向治疗达到更好的效果，需要采用一些药物和物理的方法来提高基于EPR效应的纳米 载体在肿瘤处的积累较有效的药物是调节血管内皮生长因子（VEGF）, VEGF可以促进微 血管内皮细胞释放一氧化氮血管扩张剂，曾加血管通透性，或者是肿瘤坏死因子（TNF-a）, 增加血管的渗透性其他的药物策略主要是增加血管量，如重组人红细胞生成素（Epo ）或 者是西仑吉肽，这两种药物都是增加血管密度来增加药物传递到肿瘤部位的几率另外，物 理干涉法包括热疗、放疗以及声穿孔效应热疗通常是引起肿瘤灌注的增加来增加血管的穿 透性，然后促进药物到肿瘤，放疗能够增加血管的穿透性，导致肿瘤细胞密度的降低随后降 低间隙液体的压力微气泡（通常是作为造影剂用于超声成像）可以利用其声穿孔效应，促 进药物传递到靶标部位Passive Targeting> ”1 ■«Active TargeltingSBtaT»tTurmr <»■ largdlng* ；r VflDculdf targ«llng图1. 纳米载体的被动及主动靶向示意图。

在被动靶向中（左图），纳米粒子趋于被动扩散 通过渗透血管到达肿瘤，主要是通过增强的穿透效应聚集在主动靶向中（右图），一旦纳 米载体渗入靶向组织，纳米粒子表面的配体促使纳米粒子与肿瘤或其他细胞表面的受体结合， 导致增加聚集和通过受体介导过程在细胞内聚集这一过程可用于血管或肿瘤靶向［3］主动靶向为了增加纳米粒子的特异性，更好地靶向目标部位，促进细胞的吞入，纳米粒子表面需 要连接上特殊的配体，靶向到肿瘤细胞的抗原或受体，肿瘤微环境或者是肿瘤血管这些靶 向配体常用的包括生物素、叶酸、适配体、抗体以及肽然而，主动靶向也会带来一些负面 影响：通过表面修饰，循环时间由于对于纳米载体的调理及识别作用而降低；肿瘤细胞的受 体表达会随时间改变，并且在不同受体之间转换，导致靶向失败这些就需要发展一些纳米 载体携带对于肿瘤细胞不同分化状态都会过表达的靶向受体例如在透明质酸修饰的PLGA 纳米粒子连接CD44受体CD44受体是在乳腺癌干细胞以及常规癌症细胞中都会过表达的 一种受体,可以阻止癌症干细胞Hedgehog信号通路这些修饰了 CD44受体，并且负载DOX 的透明质酸修饰PLGA纳米粒子在体内和体外实验中都显示出较好的抗癌活性。

磁性靶向另一种用于药物传递的策略是磁引导纳米粒子到肿瘤的部位在这一方法中，纳米载体 负载磁性纳米粒子，利用一外加的磁场可以将粒子聚集到肿瘤部位例如Schleich等将超顺 磁纳米粒子和化疗药物PTX包载在PLGA纳米粒子中，并且表面修饰RGD，从而主动靶向到 avB 3整合素位置纳米粒子结合主动和磁性靶向促使纳米载体在肿瘤部位的聚集，比被动 靶向纳米载体（无RGD，或者超顺磁纳米粒子）的聚集量要高出8倍，抑制了肿瘤的生长并 且延长了结肠癌移植瘤老鼠的存活时间磁靶向可促进纳米粒子在肿瘤部位进行聚集，却不 能促进纳米载体的穿透及内化这些需要通过RGD介导纳米粒子与肿瘤细胞的a vB 3整合素 的结合并介导内吞来增加细胞摄取PLGA纳米粒子的结合治疗目前可以获得不同性质（形状，尺寸，载入的药物）的化疗用PLGA制剂，FDA也批准 了一些应用于癌症治疗其中较突出的 PLGA微球制剂是Lupron Depot®（ AbbvieEndocrine Inc.）和 Trelstar ®（ Allergan Sales Inc.）其他在市场上的PLGA材料主要是 基于PLGA的凝胶（例如Eligard ® , Tomar Therap）以及植入物（如Zoladex ®, Tersera Theraps LLC.）。

近年来，很多临床试验提至PLGA纳米药物在许多癌症，如尿路上皮癌、转 移前列腺癌和头部鳞状细胞癌上有潜在的应用关于PLGA药物开发，研究人员更需要从基 础研究上来继续改善抗癌药物的传递，如增强亲水性，减少巨噬细胞系统（MPS ）的摄取， 增加肿瘤的背景比和肿瘤靶向的特异性以获得高递送效率在日常临床实践中，患者经常需 要接受联合治疗，例如AC或TAC化疗，这里A二（阿霉素,DOX）, C二环磷酰胺，T二多西他 «（DTX）,用于乳腺癌联合治疗纳米粒子载药提供了一个可以共同封装不同疏水性及不 同药代动力学特征的药物的平台，来确保药物同时长期分配到靶向处，获得协同治疗的效果 纳米粒子共载药物平台可以延长药物的循环时间，维持药物释放以及增加药物在肿瘤的积累 除了不同化学药物的协同治疗，协同放射治疗也可以达到更好的效果电离辐射可增加血管 渗漏，且进一步导致肿瘤类细胞密度的降低，从而降低孔隙流体压力这些影响有助于增加 小分子药物和纳米药物制剂在肿瘤中的积累因此纳米载体包载放疗增敏剂如紫杉醸PTX ） 阿霉素（DOX）多西他赛（DTX）可以用于改善放射治疗的效果磁热疗在热疗中，温度升高会造成损伤杀死肿瘤细胞。

热疗可以应用于全身或区域射频、高 强度聚焦超声波、微波和激光辐射以及交替磁场可用于诱导局部热疗PLGA被认为是一种 合适的载体来装载和运送磁性纳米粒子以及化疗药物也有研究表明，PLGA包封可以在不 改变或者影响纳米复合物光热稳定性的前提下提高超顺磁氧化铁纳米粒子的稳定性用于局 部热疗，超顺磁氧化铁纳米粒子或者含有磁性纳米粒子的流体被注入到肿瘤中去，然后施加 交变磁场，温度可以上升至42-46度热疗的效果取决于磁性纳米粒子的大小和磁化强度， 以及纳米粒子所能达到的至高温度（居里温度） 磁热疗通常会和化疗或放疗相结合很多研究表明若在PLGA纳米粒子中同时负载化疗 药物如5-FU、PTX以及氧化铁磁流体，将磁热疗和化疗共同结合，可以更大程度地降低癌 细胞的增殖然而在临床应用中的主要挑战是纳米载药是否能够满足临床应用的剂量以及是 否可以达到治疗相关的区域光动力和光热治疗在光动力治疗中，光敏剂被应用于通过光激发产生高的ROS然而大多数的光敏剂是疏 水性，在激光的照射下很容易分解，并不能在肿瘤部位很好地聚集，也不能在近红外光（能 够穿透较深的组织）下被有效地激发纳米载体如PLGA纳米粒子可以用来克服这些问题。

用于载入PLGA纳米载体的常见光敏剂包括聚苯胺，吲哚菁绿（ICG ）以及四苯基卟啉锌 （ZnTPP）其中，ICG不仅可以作为光敏剂，亦可作为光热剂以及用于光学成像Zheng等 设计了一个脂质体-聚合物杂化的纳米粒子（PLGA-卵磷脂-PEG ）,共同负载了DOX和ICG 用于结合的化疗和光动力治疗通过超声乳化的方式获得平均尺寸为90 nm的纳米粒子，同 时对化疗不敏感的细胞（MCF-7/ADR ）及敏感的乳腺癌细胞（MCF-7 ）进行治疗效果的比 较结果发现激光照射后，采用DOX和ICG结合的PLGA-卵磷脂-PEG纳米粒子可以促进癌 细胞死亡及抑制肿瘤生长在光热治疗中，治疗剂吸收光子能量并且转换为热效应热效应能够导致细胞膜的破坏 从而引起细胞凋亡或者坏死光热治疗可以应用各种有机纳米材料（例如碳和金纳米材料等） 以及具有NIR吸收剂（如ICG ）的聚合物材料PLGA和它的共聚物如（PLGA-b-PEG,PLGA- 磷脂）均可以用于共载化疗药物与光热治疗剂，女QTX和纳米Au，DTX和聚多巴胺，或者 DTX与聚吡咯（PPy）除了能够产生热引起药物释放，光热治疗和磁热疗法类似能够引起 血管的穿透性和血流增加，从而增加EPR效应，引起药物的释放。

化疗及光动力治疗/光热的协同治疗具有很大的应用前景然而，光动力治疗受限于激 光的穿透深度（最多1-2厘米）以及所产生氧自由基的迁移距离因此，光动力的疗效需直 接针对特殊的亚细胞结构（线粒体、溶酶体或者是细胞膜），这在临床应用中受到了很大挑 战InELihatcnIncUQHiMXi才 MRF probe CBgmi图2•光热治疗和光动力治疗示意图近红外荧光探针(NIRF )与癌细胞共同孵育在光辐射作用下，NIRF探针累积，并且将光能有效转化为热能，大大提高了光热治疗的效率， 导致激光对癌细胞的热损伤在光动力治疗中，NIRF探针促进细胞毒性自由基的生成，如 单线态氧，并引发炎症微环境，导致癌症细胞在光辐射后死亡基因治疗在标准的化疗及免疫疗法外，基因传递和基因沉默是抗肿瘤区域中所兴起的新的疗法双链DNA( dsDNA )或者是单链DNA( ssDNA )用来取代或者补充一小干扰RNA( siRNA) 来完全沉默一个基因当细胞突变启动癌症,siRNAs可以抑制基因对多耐药性反应,并且， 结合靶向化疗，抑制自防御系统在基因治疗的主要的障碍是如何让分子量大、带负电荷， 并且非常脆弱的核酸进入细胞质和细胞核。

PLGA可以作为保护及传递核酸的载体最近， PLGA纳米医学平台还通过与基因编辑技术(CRISPR)的结合用于疾病治疗。