梅特勒在线粒度分析仪：利用pat工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺研发.pdf

利用利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺 研发研发 2015 梅特勒-托利多 全自动实验室反应器技术 Automated Lab Reactor 实时分析技术： 反应红外技术 Real Time Analytics: ReactIR 实时分析技术： 颗粒分析技术 Real Time Analytics： Particle System Characterization MM / MMART ReactRA 1.全自动实验室反应器技术 2.分析技术（反应红外技术和颗粒技术） ReactIR iC10 FBRM PVM OptiMax RC1 45m flowiR EasyMax 梅特勒-托利多解决方案 ReactIR 15 5 概述 FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？ FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？ 利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法 -减少小颗粒的产生并提高过滤性能 -在小规模内确定结晶问题 -优化晶种的方式 -在湿法研磨过程中，设定合适的终点 -表征和监控多晶型转变* -在造粒过程中的应用 工业案例和参考文献 * FBRM® 和 PVM® 技术能确定和追踪形状的变化。

其他方 法例如DSC或TGA能进一步确定多晶型转变 颗粒在结晶放大过程中的作用  产量  颗粒粒径  流动特性  溶解速率  成核/晶种不稳定  多晶型/纯度问题 结晶器  慢的生产能力-差 的过滤速率  残留溶剂的过度洗 涤 过滤器  长的干燥时间  在晶体中的杂质/ 溶剂 干燥器  批次间的变化 研磨 “众所周知，结晶很难放大.” Dr. Timothy Bell, DuPont Challenges in the scale-up of particulate processes — an industrial perspective, Powder Technology, 150 (2): 60-71 (2004). Kim S. et al., “Control of the Particle Properties of a Drug Substance by Crystallization Engineering and the Effect on Drug Product Formulation” Organic Process Research & Development, 9, 894-901 (2005) 实时颗粒分析技术 FBRM® Technology Focused Beam Reflectance Measurement PVM® 技术 Particle Video Microscopy 颗粒录影显微镜技术 FBRM® 技术 Focused Beam Reflectance Measurement 聚焦光束反射测量技术 10 µm droplets Temperature G400 #/sec 0-20µm Time Chord Length (µm) FBRM在当前工艺条件下，实时原位追踪颗 粒和颗粒结构的变化程度和变化比率 - 规格参数和测量方法请参考 - PVM 在当前工艺条件下，观测颗粒和颗粒结构 的变化 -规格参数和测量方法请参考- 25年成功安装在工艺和实验室 10 全球超过2500个探头已经 成功安装： 制药 食品（糖） 化学 石化 采矿 消费品 含能材料 催化剂 聚合 造纸 11 信息量丰富理解多晶现象 PVM® 比其他任何方法都要快速地详细了解复杂的颗粒体系 FBRM® 测量方法 FBRM® 探头导管探头导管 电子光束分裂器电子光束分裂器 旋转棱镜组旋转棱镜组 合成蓝宝石合成蓝宝石 窗口窗口 聚焦光束聚焦光束 监测光纤监测光纤 激光光源光纤激光光源光纤 FBRM® 探头的剖视图探头的剖视图 PVM® 图像说明图像说明 FBRM® 探头探头 窗口看到的情况窗口看到的情况 安装于流体中的探头安装于流体中的探头 FBRM® 测量方法 Path of Focused Beam Enlarged view 放大图放大图 聚焦光束的路径聚焦光束的路径 PVM® 图片表示图片表示 FBRM® 探头探头 窗口观测到的情况窗口观测到的情况 探头监测脉冲式的反射散 射光 并记录所测量的弦长 FBRM® 测量方法 Path of Focused Beam Enlarged view FBRM® 每秒钟测量数千个弦长，从而形成 弦长分布 放大图放大图 聚焦光束的路径聚焦光束的路径 颗粒分布以及趋势变化 不加权分布 #/s 50 µm #/s 50-1000 µm 实时精确跟踪颗粒变化 数量分布 #/s 50 µm #/s 50-1000 µm 不需要改变系统就能在0.5至 2000微米范围内测量 由客户自动粒径范围，获得趋势 分布 不需要校准，就能测量小颗粒和 大颗粒 结晶工作站结晶工作站 EasyMax, FBRM, PVM 18 EasyMax, FBRM, PVM, ReactIR 结晶工作站结晶工作站 结晶工作站结晶工作站 结晶工作站结晶工作站 OptiMax, FBRM, PVM, ReactIR 22 FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？ FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？ 利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法 -减少小颗粒的产生并提高过滤性能 -在小规模内确定结晶问题 -优化晶种的方式 -在湿法研磨过程中，设定合适的终点 -表征和监控多晶型转变* 工业案例和参考文献 在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？ 23 输入性质 -浓度 -溶剂类型 -加晶种vs.不加晶种 -比例 -温度 -杂质 工艺参数 -搅拌 -冷却速率 -停留时间 -加入晶种 -加入溶析剂 -温度循环 变化 -成核（初级/二次） -生长 -相分离 -形状转变/晶习改变 -磨损 -聚结 产品性能 -颗粒粒径规格 -纯度 -产量 -分解速率 工艺性能 -过履性 -干燥性 -配方性 -规模性 -流动性 -稳定性 -重现性 FBRM® 和 PVM® 实例 - 冷却速率 - 成核速率（初级/二次） 过滤性 24 冷却速率对小颗粒产生的影响 FBRM® 立刻揭示第二阶段冷却斜率增加，产生更多小颗粒 （二次成核） 较短批次时间需要同之后的较长过滤干燥时间达到平衡 （冷却速率快，批次时间较短，但小颗粒更多，过滤干燥时 间更长） 设计颗粒分布能确保最有效的结晶过程 冷却速率增加 小颗粒增加 冷却结晶 1L 规模 搅拌 - 400rpm 在80º C下饱和溶液 理解过程 管理风险 改进/工艺设计空间 25 如何定量确定颗粒分布的变化？ 更多小颗粒 通过研究相关颗粒分布定量揭示不同 工艺之间的差异 26 将颗粒分布同后续工艺相关联 更多细颗粒更多细颗粒 27 将颗粒分布同后续工艺相关联 Statistics Isolation Point A Isolation Point B #/s 10μm 7993 12950 Median (μm) 12.98 9.6 更多细颗粒更多细颗粒 28 将颗粒分布同后续工艺相关联 更多细颗粒更多细颗粒 Statistics Isolation Point A Isolation Point B #/s 10μm 7993 12950 Median (μm) 12.98 9.6 Filtration Time (hrs) 2.5 4.2 Yield (%) 82 96 29 FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？ FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？ 利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法 -减少小颗粒的产生并提高过滤性能 -在小规模内确定结晶问题 -优化晶种的方式 -在湿法研磨过程中，设定合适的终点 -表征和监控多晶型转变* -在制剂过程中的应用 工业案例和参考文献 在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？ 30 输入性质 -浓度 -溶剂类型 -加晶种vs.不加晶种 -比例 -温度 -杂质 工艺参数 -搅拌 -冷却速率 -停留时间 -加入晶种 -加入溶析剂 -温度循环 变化 -成核（初级/二次） -生长 -相分离 -形状转变/晶习改变 -磨损 -聚结 产品性能 -颗粒粒径规格 -纯度 -产量 -分解速率 工艺性能 -过履性 -干燥性 -配方性 -规模性 -流动性 -稳定性 -重现性 FBRM® 和 PVM® 实例 -搅拌速率 -相分离 规模性 纯度 稳定性 31 理解 FBRM® 趋势 小颗粒快速增加， 随后迅速减少 随后大颗粒增加 结晶机理是什么？ 快速成核紧接着快速团聚 滴加溶析剂 100mL 规模 100rpm 30⁰C下的饱和溶液 32 PVM® 为瞬间理解工艺过程提供依据 t=14mins PVM® 图像显示由于相分离（成油）导 致小颗粒的快速增加 主要的颗粒分布在40 μm，表明液滴相 33 PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据 液滴消失 大颗粒的形成 t=15mins 接着，由于晶体的成核和快速生长导致 大颗粒的增加 34 PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据 t=25mins 油相消失 晶体生 长 10分钟后，油相消失，非常大的晶体形 成 35 100rpm 实验——结论 小颗粒快速增加后，紧接着快速 减少 然后是大颗粒的增加 PVM ® 立即确定机理——相分离，然后是快速成核和生长 在研发阶段的非常早期（100mL）规模下，工艺的稳定性和纯度会有 潜在问题。

很有可能差的溶析剂加入方式，导致接近加料位置的局部过饱和度过 高 搅拌和加料速率是关键控制参数 理解工艺 管理风险 理解工艺 设计空间 36 搅拌的变化影响机理 没有小颗粒的增加（没有相 分离） 大颗粒的增加表明生长—— 接着是稳定状态 在其他参数保持不变的条件下，将搅拌速率从100rpm增加到200rpm， 以消除成油现象 搅拌增大是为了促进溶析剂的充分混合并减少局部高的过饱和度 FBRM® 和 PVM® 也能显示其他参数，例如晶种、滴加速率、放大规 模等对工艺产生的影响 设计空间 理解工艺 设计空间 滴加溶析剂滴加溶析剂 100mL 100mL 规模规模 200rpm200rpm 3030⁰ ⁰ C C 下饱和溶液下饱和溶液 FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？ FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？ 利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法 -减少小颗粒的产生并提高过滤性能 -在小规模内确定结晶问题 -优化晶种的方式 -在湿法研磨过程中，设定合适的终点 -表征和监控多晶型转变* -在制剂过程中的应用 工业案例和参考文献 37 在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？ 38 输入性质 -浓度 -溶剂类型 -加晶种vs.不加晶种 -比例 -温度 -杂质 工艺参数 -搅拌 -冷却速率 -停留时间 -加入晶种l -加入溶析剂 -温度循环 变化 -成核（初级/二次） -生长 -相分离 -形状转变/晶习改变 -磨损 -聚结 产品性能 -颗粒粒径规格 -纯度 -产量 -分解速率 工艺性能 -过滤性 -干燥性 -配方性 -规模性 -流动性 -稳定性 -重现性 FBRM® 和 PVM® 实例 - 加入晶种 - 成核（初级/二次） - 颗粒粒径规格 - 循环时间 - 生长 39 饱和溶液在介稳区内进行冷却并加入晶种 进行三组不同温度点加入晶种的实验 利用 FBRM® 监控生。