流行病学课件10.临床试验.ppt

临床试验系指任何一种有病人（受试者）参加的、有计划的试验，其目的是寻求在相同条件下，对未来病人的最适治疗方法是以病人为对象，以符合科学原则规定的方法来比较或评价某种医学处理的效果及其临床价值的一类实验性研究一.定义m+NeRBAM+emeMEmEM随机同期对照试验Randomized Concurrent Control Trials N临床试验、现场实验和社区试验的基本特征比较二.临床实验设计的科学原则随机的原则对照的原则盲法的原则重复的原则标准化的原则每一实验单位都有同等的机会被分配到任一组中,分组过程及结果不受人为因素的干扰和影响每个受试者进入各组的机会均等各种非处理因素在比较组间的分布基本均衡资料统计分析方面的考虑1.随机分组Randomized Allocation 2.设置对照Controlled Observation比较研究是临床试验的重要方法，为了说明某种处理的疗效和安全性，必须提供可靠的比较基准抵消非处理因素的干扰-消除自发性变化的影响-提供比较与参照的基准，突出处理的净效应-安慰剂对照Placebo Control-空白对照No - Treatment Control-剂量组对照Dose - response Control-阳性药物对照Active Control-外部对照Historical Control对照的类型3.盲法观察Blinding (Masking)-保证测量的一致性-避免测量过程中的主观干扰是临床实验中十分重要的设计原则和质量控制措施。

所谓盲法观察即不让受试者、相关研究工作人员知晓受试者的分组和接受干预措施的具体状态，以避免他们的行为或决定对信息测量、反馈及效果评价等的干扰和影响安慰剂Placebo安慰剂是指感官性状与实验药物完全相同，但不含实验药物有效成分的制剂使用安慰剂的目的主要是为了避免主观偏见和心理暗示对研究结果的影响4.重复性Repeatability临床实验应在足够数量的人群中进行，以确保研究结果的可重复性和可靠性所谓样本量即根据实验设计的要求，获得有意义结果所需的最小观察人数需要多少病人参加试验？实验的主要目的主要疗效指标主要数据处理分析方法要求检出的最小疗效差别其他（可利用的病人、经费、伦理、等）用常规药物治疗消化性溃疡的愈合率一般为60，现采用新疗法,要求愈合率达到80以上,如=0.05,=0.2,要得出两组疗效有差别的结论,每组各需要多少病人进行试验?例两组率的比较P =（P1P2）/2 Q =（1P）用单侧检验,查U值表U0.05 = 1.645 U0.2 =0.84P=(0.60.8)/2=0.7Q=(1.00.7)=0.3=42医学研究三要素的标准化5.标准化Standardization测量与随访过程的标准化研究对象的选择研究因素的规定研究效应的判断采用随机分配的方法,将一组符合要求的（Eligible）研究对象分别分配到试验组与对照组,然后安排相应的处理措施,在一致的条件下或相同的环境里同步观察试验效应,并用客观的标准对结果进行实事求是的衡量、比较和评价。

随机同期对照试验Randomized Concurrent Control Trials m+NNeRBAM+emeMEmEM随机同期对照试验历史对照实验Historical Control TrialsNeM+eMEM+NeemmEm将新疗法组病人的疗效与过去接受标准疗法病人的经历进行比较多用于预后较差、无特效治疗手段疾病新疗法疗效的初步评价通过同一组病人治疗前后症状和体征暂时缓解的程度来衡量疗法效果的一种常用实验研究方法其具体做法是以相同的时间间隔，系列地给予每个病人两种或两种以上的处理，通过比较得出疗法间效果差别的大小或疗效优劣的顺序病人内对比设计Within-Patient Comparison交叉实验的特点在几个连续、相等的实验期内，每个病人顺序接受两种或两种以上的处理随机安排疗法顺序病人内对比交叉设计第一阶段第一阶段A组组:安慰剂安慰剂B组：用药组：用药 间歇间歇间歇间歇A组：用药组：用药B组组:安慰剂安慰剂时间时间第二阶段第二阶段自身前后对照实验Self - Controlled TrialsNeM+memEmeMEM第一阶段第二阶段将同一组病人在前、后两个相等时段顺序接受两种疗法的效果进行比较,以评价处理方法优劣的实验设计在试验方案中要明确写明纳入和排除标准。

在试验过程中进行监查临床试验需注意的问题1、明确纳入和排除标准2、脱落和剔除脱落（Dropout)：临床试验中的受试者由于任何原因不能继续进行试验到按试验方案要求的最后一次随访剔除 （Removal): 按照预先确定剔除标准，把病人从治疗和评价观察中剔除出组在试验方案中应当有入组标准、排除标准和剔除标准 不符合标准的病人进入试验对于少量不符合标准的病人进入试验可加以剔除如果不符合标准的病人过多，若达到10 或以上则说明试验方案中对要求的标准可能订得过于严格期中分析进行修改不符合标准的病人的处理对于不符合标准的病人应当根据情况决定是否剔除，在分析时应当根据所用分析集确定病人是否应当包括在内这种决定可在盲态审核时进行 如果有许多符合标准的病人不参加试验，则有理由怀疑其对所研究病例的代表性对于未参加试验的病人 应当保存其记录以及未参加试验的原因，以供对参加试验者是否有偏性的研究 3、病人的依从性 依从性(Compliance)是指病人按照试验计划执行的程度为使研究结果可信，病人应当有良好的依从性依从性的指标如果是口服药片，一般用计算服用的药物的比例计算依从性如； 服用药片数依从性= 100% 应当服用药片数依从性的要求根据方案的规定。

例如：每一随访期间不得少于70% 整个试验不得少于80%4、分配方案的隐藏 （allocation concealment）分配隐藏：是将随机分配方案对实施分配者在分组期间进分配隐藏：是将随机分配方案对实施分配者在分组期间进行隐藏的手段使经管医生、护士，或患者本人无法选择行隐藏的手段使经管医生、护士，或患者本人无法选择所期望的治疗分配简单的说分配隐藏就是用一些途径将所期望的治疗分配简单的说分配隐藏就是用一些途径将要对患者和医生等保密的随机数字封起来的具体做法要对患者和医生等保密的随机数字封起来的具体做法分组隐藏方法：采用将序列编号的、密封的、不透光的信分组隐藏方法：采用将序列编号的、密封的、不透光的信封，计算机专门控制，中央药房控制等等进行随机分组封，计算机专门控制，中央药房控制等等进行随机分组 随机分配卡的编制：随机分配卡的内容包括：序号、组别、随机分配卡的编制：随机分配卡的内容包括：序号、组别、随机数字、治疗方法随机数字、治疗方法按随机分组结果，分别填写好的随机分配卡，则序号为的按随机分组结果，分别填写好的随机分配卡，则序号为的随机分配卡为：随机分配卡为：例：序号：例：序号：1；组别：甲；随机数字：；组别：甲；随机数字：21； 治疗方法：新药。

治疗方法：新药随机分配卡片用信封密封，信封上编上号码，信封编号应与随机分配卡片用信封密封，信封上编上号码，信封编号应与内含之卡片序号相同内含之卡片序号相同将内含随机卡之信封按编号依次排好将内含随机卡之信封按编号依次排好随机分配卡由专人保管，当合格受试者进入研究时，按其进随机分配卡由专人保管，当合格受试者进入研究时，按其进入之顺序拆开序号相同的信封，根据其中卡片的规定分组和医嘱给入之顺序拆开序号相同的信封，根据其中卡片的规定分组和医嘱给予治疗，不得作任何更改予治疗，不得作任何更改分配隐匿与盲法的区别 分配隐匿和盲法是关于临床研究中的两个阶段的隐藏问分配隐匿和盲法是关于临床研究中的两个阶段的隐藏问题简单的说，分配隐匿是在分组阶段随机序列的隐藏，是指题简单的说，分配隐匿是在分组阶段随机序列的隐藏，是指在分配患者入组的过程中采取隐匿方式，例如用信封等，以减在分配患者入组的过程中采取隐匿方式，例如用信封等，以减少选择偏倚；只要我们不能根据已有患者的分组来推测下一个少选择偏倚；只要我们不能根据已有患者的分组来推测下一个患者的分组情况，可以说就做到了分配隐匿患者的分组情况，可以说就做到了分配隐匿盲法是指在患者入组以后，不告知患者和（或）观察者盲法是指在患者入组以后，不告知患者和（或）观察者所受干预措施，以减少患者和观察者主观偏倚和测量偏倚。

所受干预措施，以减少患者和观察者主观偏倚和测量偏倚 分配隐藏是盲法的基础，没有分配隐藏这个封的过程，分配隐藏是盲法的基础，没有分配隐藏这个封的过程，盲法就无法实现盲法就无法实现但实施了分配隐藏并不意味着盲法就一定成功，例如但实施了分配隐藏并不意味着盲法就一定成功，例如有些是手术的，而有些不用手术，这种干预就太过于有些是手术的，而有些不用手术，这种干预就太过于明显，即使随机数字的产生，分配隐藏都很完美，医明显，即使随机数字的产生，分配隐藏都很完美，医生患者在手术前都不知道谁是哪一组的，可干预很明生患者在手术前都不知道谁是哪一组的，可干预很明显的暴露了结果，这种就没有办法用盲法了显的暴露了结果，这种就没有办法用盲法了 临床试验评价要注意 是否是采用真实的随机法盲法可提高随机对照试验的真实性试验组和对照组之间的基线状态的可比性研究结果是否受研究外的一些辅助治疗的影响 评价临床试验的标准1.治疗方案的提出是否有科学依据，目的是否明确 2.采用何种类型设计方案，其论证强度如何是否采用了随机分配接受干预措施3. 被研究的对象是否有明确的限定：治疗对象的特点是否作了仔细描述？这是防治性研究结果能否被正确应用于临床的重要环节。

评价临床试验的标准4.样本数量是否合适如果样本过小，达不到显著水平，会导致结论错误5. 纳入试验的全部对象是否按方案完成了全程治疗：在研究的结论中是否纳入了符合诊断和纳入标准的全部入组时的病例，入组病例是否均按设计要求接受全程试验治疗6.有关研究结果是否全部作了报告：应报告由干预措施产生的正、反两方面的作用，即疗效和不良反应 治疗试验结果的临床及统计学意义 应考虑其在临床上意义和统计学上意义，临床意义与统计学分析意见是否一致如果无统计学差异，应考虑：样本是否太小；疗效判定是否标准；结果波动是否过大，重复性差等问题可以增加样本量重新试验有时虽然在统计学上有显著意义，但结合临床分析并无显著的临床意义 四.临床试验的伦理原则自愿参加原则对参加者无害的原则匿名和保密原则普遍性道德行为准则特殊性道德行为准则涉及人体的生物医学研究伦理审查办法卫生部1998。