免疫学课件T应答.ppt

Dept. of Micro 2、TCR识别Ag肽的MHC限制性TCRαβ链同 时识别APC表面的MHC分子(MHC限 制性)APC表面的抗原肽(T细胞表位)MHC限制性（MHC restriction）T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原 肽, 还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子MHCⅠ类分子途径MHCⅡ类分子途径Ag来源Ag降解的胞内位置内源性Ag蛋白酶体外源性Ag内体、溶酶体Ag与MHC分子结合部位 内质网提呈抗原的MHC分子 MHCⅠ类分子溶酶体及内体中MⅡCMHCⅡ类分子识别和应答细胞CD8+T(主要为Tc)CD4+T(主要为Th)伴侣分子处理和提呈Ag的细胞TAP、钙联素所有有核细胞Ii链、钙联素专职性APCReview二、APC与T细胞的相互作用APC结合（可逆、短暂）—TCRAg肽:MHC分子—T cell —AMLFA-1、CD2AM配体—ICAM-1、LFA-3AM与其配体结合的作用：促进和增强 T细胞表面TCR特异性识别和结合Ag肽(一）T细胞与APC的非特异结合可逆过程，筛选特异性pMHC的过程若TCR识别相应的Ag肽:MHC分子复合物 (pMHC)后，则T细胞与APC特异结合CD3传递抗原活化信号至胞内LFA-1构象改变，与ICAM-1亲和力增高稳定、延长APC与T细胞的结合诱导抗原特异性T细胞的激活、增殖(二）T细胞与APC的特异性结合参与分子及其作用(二）T细胞与APC的特异性结合TCR—pMHC：活化第一信号CD3：传递刺激信号CD4/CD8(辅助受体)：增强TCR与pMHC结合的亲和力协同刺激分子—配体：维持和加强T细胞与APC的直接接触；提供活化第二信号。

Interaction of T cells and APCInteraction between TCR and Ag/MHC alone is not strong enough to sustain the contact between T cells and APC Integrins and their receptors on T and APC strengthen the interaction so that TCR and CD28 receptors on T cells can receive prolonged and stable signals. Signals through the integrins on T cells also enhance T cell activation.TCR-Ag/MHC免疫突触(immunological synapse)T细胞与APC相互作用时在细胞与细胞接触部位形成的一个特殊 结构：TCR-pMHC位于中央，周 围形成由LFA-1和ICAM-1等分子相互结合的环状结构功能： （1）增强TCR与pMHC相互作用的亲和力； （2）促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号 通路的激活等。

§2T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞活化涉及的分子1. 双信号2. 细胞因子信号1：TCR特异性结合pMHC 信号2：协同刺激信号（B7-CD28）活化的APC和T细胞产生，如IL-1、IL- 2、IL-4、IL-12等第一信号 抗原特异信 号，特异性双 识别第二信号 协同刺激信号T 细 胞 表 面 TCR 特 异 性 识 别 p/MHC 产 生 的 信 号一) T细胞活化的第一信号CD3和辅助受体(CD4或 CD8)分子的胞质段尾部聚 集， 激活酪氨酸激酶 CD3分子ITAM中的酪氨酸 磷酸化(二) T细胞活化的第二信号APC表达的协同刺激分子与T细胞表 面的相应受体或配体分子相互作用介导的信号重要的正性共刺激分子：CD28/B7重要的负性共刺激分子： CTLA-4/B7促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA， 有效促进IL-2合成限制T细胞过度激活Function of IL-2种细胞因子激活T细胞(三) 细胞因子促进T细胞的充分活化活化的APC和T细胞分泌IL-1、IL-2、IL-4、 IL-6、 IL-10、 IL-12和IFN-γ等多细胞因子促进T细胞充分活化二、T细胞活化的信号转导途径受 体 交 联 → 膜 表 面 TCR 位 置 及 构 象 改 变 →PTK活化→CD3 ζ链酪氨酸磷酸化→ ZAP-70激 活……PTK： Lck、Fyn蛋白，ZAP-70蛋白。

二、T细胞活化的信号转导途径信号转导途径：PLC-γ途径MAPK途径IP3 和DAG的产生磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2）(一) PLC-γ 活化途径ReviewPIP2水解IP3DAG胞内Ca2+ 浓度升高钙调磷 酸酶蛋白激酶C （PKC）转录因 子活化Summary(一) PLC-γ 活化途径Raf蛋 白活化MAP激 酶活化Ras-GTP (激活状态)GRB-2 m-SOS 活化 活化转录因 子活化Summary(二) MAPK活化途径Ras-GDP (失活状态)SummaryT细胞活化信号转导，产生激酶磷酸化的级 联反应，使转录因子(NFAT、NF-ΚB、AP- 1)活化，进入核内与靶基因调控区结合，增强启动子活性细胞增殖与分化有关的基因转录三、T细胞活化信号涉及的靶基因编码T细胞效应分子基因CKs基因 CKR基因 AM基因 MHC静止(初始)T细胞 表达中亲和力IL-2R（βγ）T细胞活化 表达高亲和力IL-2R(αβγ)，并分泌IL-2分化为效应T细胞(Th、CTL)T细胞克隆增殖四、抗原特异性T细胞克隆增殖和分化IL-2与IL-2R1、CD4+T细胞的增殖分化2、CD8+T细胞的增殖分化靶细胞协同刺激分子表达低Th细胞依赖性Th细胞非依赖性靶细胞(DC)协同刺激分子表达高ABA：经活化 信号1、2激 活的Th细胞 分泌IL-2B：经活化信号1激活的CTL细胞表达IL-2R → IL-2与IL-2R相互作用使CTL克隆扩增Th细胞依赖性机制一A、经活化信 号1、2激活的 Th细胞促使 APC表达B7 等协同刺激分 子ABB、表达协同刺激分子的APC 提供活化 信号1、2激活CTL→分泌IL-2 ，IL-2与 IL-2R相互作用使CTL克隆扩增Th细胞依赖性机制二高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激初始CD8+T合成IL-2、增殖分化。

2） Th细胞非依赖性方式AA、病毒感染的DC细胞持续性高 表达B7分子，从而提供活化信号 1、2，激活CTL并使其分泌IL-2BB、IL-2与IL-2R 相互作用使CTL 克隆扩增Th细胞非依赖性机制靶细胞CD8+TThCTLV感染DCCD8+TSummary2、CD8+T细胞的增殖分化一、Th细胞的效应功能二、CTL细胞的效应功能三、记忆性T细胞§3T细胞的效应功能Th1分泌IFN- γ， IL-2，TNF等迟发型(Ⅳ型) 超敏反应细胞IR抗胞内感染 和抗肿瘤（一）Th1细胞的生物学活性一、Th细胞的效应功能Figure 6-33Th1 cells activate macrophages, making them highly microbicidalIFN-γ promotes antigen presentation, Th1 cell development, production of opsonizing Ab and macrophage activationFunction of IL-2（1）激活MφIFN-γ：促进表达MHC-II，活化Mφ； 活化Th1表达CD40L，与Mφ上CD40结合，活化Mφ；1. Th1细胞对Mφ的作用（2）诱生并募集Mφ：Th1细胞产生IL-3、GM-CSF、TNF-α、 LTα、MCP-1等细胞因子。

活化的Th1细胞激活巨噬细胞活化Mφ的效应：① 杀伤胞内寄生病原体；② 进一步增强Th1细胞效应；③ 分泌多种炎症细胞因子，引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出性炎症 淋巴细胞和单核/巨噬细胞聚集2、Th1对淋巴细胞的作用分泌TNF-α、LT：活化中性粒细胞，促进其杀伤 病原体3、Th1细胞对中性粒细胞的作用分泌IL-2：促进T、NK细胞等增殖，放大免疫效应； 分泌IFN-γ：促B细胞产生具有强调理作用的抗体，增 强 Mφ对病原体的吞噬Th1细胞活化 后产生多种淋 巴因子（二) Th2细胞的生物学活性分泌IL-4,5 10,13辅助B细胞介 导的体液IR抗胞外 菌感染Th2 速发型(Ⅰ型) 超敏反应 分泌IL-4,5 抗寄生虫感染Functions of Th2 cellsFigure 6-36Th2 cells activate B cells through cytokines and CD40L for IgG and IgE responseIFN-γT-,Ibet,L- 12St: at4IL-4 tat6 A3,GATTGF- RORγt, S L-6:Th2 cells (IL-4, IL-5Naïve CD4 T cell: Sβ + Itat3TGF-β, IL-2: Foxp3, Stat5Th17 cells (IL-17)Host defense: fungi, bacteria Organ-specific autoimmune diseasesRegulatory T cells（三) Th17细胞的生物学活性Th1 cells (IFN-γ)因子Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原CD4+Th1细胞识别 抗原肽-MHC-II类分子复合物Th1细胞与APC接触活化信号2Th1细胞活化增殖细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发超敏反应（DTH）细胞活化信号1二、CTL细胞的效应功能1. 效-靶细胞结合2. CTL的极化3. 致死性攻击1. 效-靶细胞结合TCR特异性双识别靶细胞 高表达AMCytotoxic CD8 T cells detect infected cells through TCR/Ag recognition and kill themCD8+ T cells need the CD28 signal from APC at priming stage to become effector CD8+ cells,But effector CD8+ cells don’t need the CD28 signal (at the effector stage) to kill target cells (APOPTOTIC cell death).CTL内亚显微结构极化：细胞骨架系 统(如肌动蛋白、微管)、高尔基复合体及 胞质颗粒等向效-靶细胞接触部位重新排列 和分布，保证CTL分泌的效应分子有效作 用于所接触的靶细胞。

2. CTL的极化Fas/FasL途径表达FasL与Fas结合，介导凋亡3. 致死性攻击穿孔素/颗粒酶途径分泌穿孔素和颗粒酶穿孔素“穿孔”、颗粒酶介导凋亡CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡活化的CTL表达FasLFas-FasL相互作用诱 导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞CTL杀伤靶细胞特点：抗原特异性；受MHC-I类分子限制；可连续杀伤靶细胞，而不损害正常 组织，杀伤效率高SummaryCD8+CTL细胞介导的细胞免疫应答T/靶接触TCR识别靶细胞表面 抗原肽-MHC-I类分子复合物黏附分子作用TD抗原APC处理提呈细胞CD4+Th细胞活化分泌细胞因子静止的Tc细胞转化为活化Tc细胞脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶Fas、FasL靶细胞死亡活 化 信 号 2活 化 信 号 1再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增 殖，分化为效应T细胞三、记忆性T细胞记忆性T细胞(memory T cell, Tm)：指 对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T细 胞。