曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的专家共识完整版.docx

曲唑酮治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的专家共识（完整版）临床上大部分精神障碍患者伴有失眠症状其中抑郁和焦虑障碍与失 眠的共病率最高研究显示 70% 的焦虑障碍患者伴失眠，而抑郁障碍患 者的失眠共病率则高达 84.7%越来越多的证据表明，抑郁和焦虑障碍与 失眠呈现出双向作用关系，即：抑郁、焦虑是失眠迁延不愈的主要因素； 而失眠患者新发抑郁的概率是无失眠者的3〜4倍，新发焦虑障碍的概率 高近6 倍，且失眠还会加重抑郁和焦虑障碍患者的精神症状，使其生活质 量和社会功能受损加重总之，失眠与抑郁、焦虑障碍互为风险因素，在 临床上失眠往往先于或者同步伴随抑郁、焦虑症状出现曲唑酮在许多国家作为抗抑郁药使用广泛，在精神卫生和基层医疗机 构用于治疗多种精神障碍和失眠鉴于失眠与抑郁、焦虑存在的交互作用， 对失眠合并抑郁、焦虑的患者更应重视共病的综合管理，2016 年《中国 失眠障碍诊断和治疗指南》和 2017版《中国成人失眠诊断与治疗指南》 都推荐曲唑酮用于治疗失眠，尤其是抑郁/焦虑伴发的失眠为了规范曲唑 酮在失眠领域的应用，特编写本专家共识一 曲唑酮的分子特性曲唑酮（Trazodone ）属苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物。

临床将其归为5-羟色胺（5-HT2 ）拮抗剂/再摄取抑制剂（SARI ）类抗抑郁药物 该药物可作用于多种神经递质受体，具有阻断5-HT2A/2C受体、肾上腺 素al受体和组胺受体1 ( H1 )的作用，也可剂量依赖性地抑制5-HT转 运体，阻断5-HT的再摄取，见图11 帆艸1邮鬥俺iij；“样色肘倆卩I川HI惊帽榷瞅冃住叫：恤捕値胡I釉•伽呼) 俺St剖址〔25 - ino-idg)0. I L再甲MEffl的S-HT峙Hl恥忤判吧啊带21 r屣乞和彳如」i ET |耳审內町搭忖h ■'» "盂* , 4・斤、乂碎r脚沖叫怎怦 HI ■虎frUQ託侍38 I H呼舸的內特!h 毗ff n Mw曲唑酮与各受体的亲和力有所不同受体结合谱显示，曲唑酮对5-HT2A受体亲和力最强，1 mg即可有效阻断脑内5-HT2A受体，该作 用较抑制 5-HT 转运体的作用强 100 倍另外，曲唑酮在低剂量时还可 有效阻断H1受体和al受体二 曲唑酮的药代动力学曲唑酮口服易吸收，不选择性蓄积于任何组织血药浓度达峰时间1〜2 h (空腹服药1h达峰，餐后服药则需2h达峰)食物对其吸收有一定影响，餐后立即服用会增加吸收量，但最大血药浓度会降低，血药浓度达峰时间会延长。

血浆蛋白的结合率为89%〜95%,清除半衰期为5〜9 h曲唑酮口服72h内70%〜75%的代谢物通过尿液排出，少量（＜ 1%）在粪便中以原型排出曲唑酮主要经肝脏代谢，部分经细胞色素 P450 （CYP）3A4 酶转 化为活性代谢产物m-氯 苯哌嗪（m-CPP ），部分由CYP2D6和 CYP1A2代谢虽然m-CPP对5-HT受体多数亚型有激动作用，但血浆 和大脑中m-CPP的浓度不及曲唑酮原药浓度的10%，因而使用曲唑酮后 仍以曲唑酮的拮抗作用为主曲唑酮的半衰期为5〜9 h,既可以避免半衰期过长导致的宿醉效应 （增加老年患者发生跌倒乃至骨折的风险），又可以避免因半衰期太短而 难以控制早醒睡前服用后血药水平仅维持一个正常夜晚的睡眠采用低 剂量和晚上给药的方式，发生日间镇静作用的风险明显降低与苯二氮卓 类药物相比，曲唑酮无成瘾性三 曲唑酮的药理作用1. 镇静催眠：目前已知觉醒机制涉及多种神经递质，包括组胺、5-HT、 去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱曲唑酮可拮抗突触后H1受体，降低 组胺的促醒作用它还通过拮抗al受体降低去甲肾上腺素的促觉醒作用 曲唑酮可拮抗GABA能中间神经元上的5-HT2A/2C受体，能一定程度 提高 GABA 能效应，促进睡眠，尤其是增加慢波睡眠。

2. 抗抑郁焦虑：曲唑酮阻断 5-HT 再摄取，增加突触间隙 5-HT 浓 度，直接刺激5-HT1A受体产生抗抑郁和抗焦虑作用，但低剂量时该效应 较弱此外，曲唑酮阻断5-HT2A受体、H1受体和a1受体的效应，具 有一定的抗焦虑作用四 曲唑酮对睡眠结构的影响睡眠分为快速眼球运动期（REM ）睡眠和非快速眼球运动期（NREM） 睡眠其中NREM睡眠分为浅睡眠N1期和N2期）和深睡眠（N3期） 后者又称为慢波睡眠（SWS）,在多导睡眠图上显示以8波为主SWS 是决定睡眠质量的主要成分，抑郁及焦虑障碍患者常存在 SWS 不足，严 重者甚至慢波睡眠消失SWS不足会导致睡眠满足感缺失以及白天疲劳感 增加，严重者甚至无法保持充分的清醒状态并出现错觉，同时还会加重情 感淡漠和认知障碍等症状大量证据显示，中缝核头部的5-HT能神经元与NREM睡眠的产生和 维持相关激动此区域5-HT2A/2C受体会引起SWS紊乱，并导致夜间 觉醒另外，最新硏究提出脑干面神经旁核（parafacial zone，也称侧颜区）的GABA能神经元（PZGABA ）也负责促进SWS该区域的GABA能 神经元向基底前脑密集投射参与调节 GABA 能传递的突触后受体包括 GABAA、GABAB、GABAC 三种受体。

其中 A、C 均为配体门控氯离子 通道，GABAB为G蛋白耦联受体只有激动GABAB才能延长慢波睡 眠，但苯二氮卓类药物（BZD ）只激动GABAA受体，所以不能改善慢波 睡眠常用的镇静催眠药 BZD 为非选择性 BZD 受体激动剂，可不同程度 地缩短N3期睡眠，延长N2期睡眠Luppi等推测BZD降低SWS是 因为丘脑 - 皮质的 GABA 能传递程度较丘脑网状结构和新皮质的程度基于以上证据可推测曲唑酮可能通过直接阻断中缝核头部 5-HT 能 神经元上的5-HT2A/2C受体，诱导SWS同时，曲唑酮还拮抗脑干 PZGABA神经元上的5-HT2A/2C受体，增强该脑区的GABA能传递， 维持并增加SWS结合既往已发表的临床硏究数据，曲唑酮对浅睡眠（N1 期和N2期）、REM睡眠无影响或有轻微降低，但能显著延长SWS , 改善患者的睡眠结构，并能阻断选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI ）对 SWS 的干扰一项最新发表的曲唑酮治疗失眠的 Meta 分析筛选了 7 项随机双盲对照硏究，通过分析总计 429 例失眠患者，评价曲唑酮治 疗失眠的有 效性和耐受性结果显示，与安慰剂组比较，曲唑酮治疗组的失眠患者睡眠质量显著改善。

曲唑酮对睡眠维持及减少早醒有效且显著改善睡眠质 量，安全性与安慰剂组比较差异无统计学意义五 曲唑酮在治疗失眠及其相关抑郁、焦虑的临床应用1. 曲唑酮治疗原发性失眠：多项临床研究显示，曲唑酮可以显著改善失眠患者的睡眠质量，特别 是对于伴随抑郁、焦虑心境的患者应用时更为有效应用多导睡眠监测进行定量检测的研究证实，曲唑酮 50 mg 可以改 善原发性失眠患者的睡眠质量，提高慢波睡眠比例、减少夜间觉醒时间， 多次睡眠潜伏期试验也发现，服用曲唑酮的患者日间思睡程度明显低于安 慰剂组，同时还发现曲唑酮对患者的短 期记忆功能、肌肉耐力等影响较 小对于进行认知行为治疗(CBT)的慢性原发性失眠患者，采用服用100 mg 曲唑酮联合治疗方案的对照研究发现，无论是单独采用认知行为治疗 还是采用联合治疗方案，均可以达到缩短入睡潜伏期、提高睡眠效率、增 加总睡眠时间的治疗效果，但是采用100 mg 曲唑酮和认知行为治疗相结 合的联合治疗方案，可以更显著地延长患者的慢波睡眠时间2. 曲唑酮治疗焦虑相关性失眠：对于焦虑性失眠患者，国内曲唑酮单药治疗焦虑性失眠的研究显示： 采用曲唑酮50〜100 mg治疗，能有效减少患者的睡眠潜伏期和觉醒次 数，改善睡眠质量，从而缓解患者的抑郁、焦虑情绪。

3. 曲唑酮治疗抑郁相关性失眠：失眠是抑郁障碍患者常见的临床症状，与正常对照组相比，抑郁患者 存在睡眠效率降低、总睡眠时间减少、睡眠觉醒增加、早醒及多种睡眠结 构的异常同时抑郁患者在治疗过程中，其失眠症状往往容易残留甚至加 重，这是因为SSRI或SNRI增加了中缝核的5-HT水平，但增加的5-HT 在激活5-HT1A受体发挥抗抑郁疗效时，也会激动5-HT2A和5-HT2C 受体，反而加重患者的焦虑和失眠，同时可能会引起性功能障碍针对此类患者，可将曲唑酮作为其他抗抑郁药的辅助用药，既可以治 疗失眠，也可以通过睡眠的改善进 一步缓解抑郁症状，同时还能避免其 他 SSRI/SNRI 药物导致的性功能障碍，提升患者对抗抑郁药的耐受性和 用药依从性针对此类睡眠紊乱，英国《精神药理学会失眠、异态睡眠、 昼夜节律紊乱循证治疗指南》和巴西《失眠诊断与治疗指南》均对曲唑酮 进行了推荐临床研究结果显示，100 mg/d 的曲唑酮可以提升睡眠效率、增加总 睡眠时间以及慢波睡眠时间（SWS）,并可减少睡眠中觉醒时间和清晨 早醒的时间；此外，曲唑酮还可以改善主观睡眠质量、情感、 数字记忆 和躯体症状一项开放性、为期 6 周的随机对照研究（ RCT ）表明，合并抑郁状 态的失眠患者，给予 50 mg/d 曲唑酮起始用药 2 周后，不论是继续维 持 50 mg/d 治疗4 周，还加量至75 mg/d 或100 mg/d 治疗4 周， 患者的总睡眠时间均显著延长，其中加量至 100 mg/d 的患者睡眠改善 最明显，同时整个治疗过程中患者的抑郁状态持续改善。

另外曲唑酮对于抗抑郁药导致的失眠同样安全有效一项随机双盲、安慰剂对照研究入组了低剂量 SSRI 治疗3周以上失 眠未改善或者新发失眠的抑郁患者，在继续原先SSRI治疗的同时给予100 mg曲唑酮或者安慰剂治疗硏究结果显示，睡前1 h服用100 mg曲唑 酮 7 d 可显著改善睡眠，包括增加深睡眠比例、延长总睡眠时间（约50 min ）、降低觉醒次数、提高睡眠效率另一项双盲、安慰剂硏究则纳入了氟西汀或安非他酮治疗期间伴有持续加重的失眠或新发失眠的抑郁患者，硏究结果显示50 mg曲唑酮相较 于安慰剂可以明显改善患者的睡眠质量4. 曲唑酮治疗药物和物质依赖及戒断反应引起的失眠：焦虑障碍共病失眠患者常采用 BZD 治疗，部分患者发生药物依赖， 直接停药通常会产生戒断反应此时可将原服用的 BZD 逐渐减半，睡前 加用曲唑酮，并根据患者睡眠情况调整剂量采用曲唑酮治疗可减少 BZD 药物戒断后的情绪障碍这可缩短睡眠潜伏期，延长SWS时间，改善睡 眠质量，消除焦虑症状由于无药物成瘾性，临床应用曲唑酮治疗失眠安 全性较好对于酒精戒断后患者出现的焦虑、抑郁及失眠症状，曲唑酮亦 有良好的疗效六 曲唑酮的药物相互作用曲唑酮主要经 CYP3A4 代谢，影响 CYP3A4 酶 活性的药物都可能 影响曲唑酮浓度。

临床处方经 CYP3A4 和其他 P450 酶系统代谢的药物 时，可能会因为药物相互作用而导致曲唑酮治疗减效或失效，或引起新不 良反应，需谨慎配伍用药部分抗抑郁药物和抗精神病药会抑制 P450 酶，从而抑制曲唑酮的清 除氟西汀是 3A4 和 2D6 的抑制剂当联合应用曲唑酮时，上述药物 会增加曲唑 酮和 m-CPP 血药浓度，联合使用可能出现过度镇静、头痛 和眩晕在非精神药物中，某些治疗人类免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制 剂、某些唑类抗真菌药物（如酮康唑）和大环内酯类（如红霉素）都是强 3A4 酶抑制剂，上述药物可能与曲唑酮发生相互作用，抑制曲唑酮清除， 联用时应提醒注意此外，吸烟或 CYP450 酶的诱导剂（如卡马西平， CYP3A4 的诱导 剂和底物）均会增加酶的活性，使药物代谢加快，降低曲唑酮的血药浓度 曲唑酮能引起房性和室性心律失常，主要发生在原有心脏病的患者，偶见 于健康受试者当曲唑酮联合乙胺碘呋酮时，能引起 。