《眼科主要致盲、致畸疾病的基因分子遗传学研究进展》.docx

眼科主要致盲、致畸疾病的分子遗传学研究进展一、Leber's先天性黑朦的基因研究进展Leber、先天性黑H^(Lebercongenitalamaurosis,LCA),是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变，出生时或出生后一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲LCA占遗传性视网膜病变的5%以上，是导致儿童先天性盲的主要疾病(占10%-20%)多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征眼底检查早期多为正常，随着病变进行性进展，数年后可见眼底椒盐样色素沉着、骨细胞样色素、视网膜血管狭窄、广泛视网膜色素上皮和脉络膜萎缩视网膜电图表现为a、b波平坦，甚至消失可伴有圆锥角膜、远视、发育迟缓和神经系统异常等本病原因不明，亦无有效治疗手段近年来发现数种与LCA相关的致病基因，主要包括RPE65,GUCY2D,CRX.RPGRIP1,CRBI和AIPL1等表1与LebeWs先天性黑朦相关的致病基因及位点位点基因编码蛋白lp31RPE65RPE65Iq31.q32.1CRBICRBI6q21.3TULP1Tubby-likeprotein114qllRPGRIP1RetinitispigmentosaGTPaseregulatorinteractingprotein17P13RetGCl(GUCY2D)Photoreceptorspecificuanylatecyclase17pl3.1AIPL1Atylhydrocarbon-interactingprotein-like-119ql3.3CRXTranscriptionfactor二、视网膜色素变性的基因研究进展视网膜色素变性(retinitispigmentosa,RP)是视网膜感光细胞和色素上皮细胞功能受到严重损害的一种视网膜变性疾病，其发病率约为1/3500-4000,全球至少有150万人患有此病，且有逐年上升趋势，是目前主要的致盲性眼病之一。

患者早期表现为“夜盲”，进而表现为周边视野缺损，最终导致中心视力的完全丧失早期出现的眼底改变是视网膜动脉变细和色素上皮脱色素，随疾病进展，眼底出现特征性的“骨细胞样”色素沉积，当病情进一步进展时，动脉血管进一步变细，视神经乳头颜色呈蜡黄色，其表面可出现胶质样物质沉积视网膜色素变性患者中，有50%的患者表现出明显的家族遗传性发病倾向其中,15-25%的患者为常染色体显性遗传(autosomaldominantretinitispigmentosa,ADRP),5-20%的患者表现为常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveretinitispigmentosa,ARRP),5-15%的患者呈性连锁遗传(X-linkedrecessivemanner,XLRP),少数表现为双基因(DigenicRP’DRP)和线粒体遗传表2与ADRP相关的致病基因和位点：位点基因编码蛋白Iql3・q23PRPF3(RP18)3q21・q24RHO(RP4)6p21.2-cenRDS(RP7)7pl5-13RP9(RP9)7q31.3IMPDH1(RP10)8qll-ql3RP1(RP1)llql3ROM114qll.2NRL(RP27)17pl3.3PRPC8(RP13)17q22RP1717q25FSCN219ql3.3CORD2(CRX)19ql3.4PRPF31(RP1I)Pre-mRNAsplicingfactor3rhodopsinPeriphcrin/RDSRetinitispigmentosa9proteinInosinemonophosphatedehydrogenase1Oxygen-regulatedprotein1(RP1protein)Retinaloutersegmentmembraneprotein1Neuralretina-specificleucinezipperproteinPre-mRNAsplicingfactorC8?Retinalfascinhomolog2.actinbundlingproteinCone-rodhomeoboxproteinPre-mRNAsplicingfactor31表3与ARRP相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白lp31RPE65(LCA2,RP20)RPE65proteinIp21-p22ABCA4(ABCR>RP19,STGD1)Retinal-specificATP-bindingcassettetransporterproteinIq31・q32.1CRB1Crumbsproteinlq41USH2AUsherin2pll-pl6RP28?2ql4.12q31.q33MERTKRP26c-merprotooncogenereceptortyrosinekinase2q37.1SAGS-arrestin3q21-q24RHOrhodopsin4pl6.3PDE6B(CSNB3)RodcGMP-specific3',5'vyclicphosphodiesterasebeta-subunit4pl4-ql3CNGA1(CNCG,CNCG1)CGMP-gatedcationchannelalpha1subunit4q32・q34RP299•4q32.1LRATLecithinreitnolacyltransferase5q31.2f34PDE6ARodcGMP・spccific3',5'Yyclicphosphodiesterasealpha-subunit6p21.3TULP1(RP14)Tubby-relatedprotein16cen-ql5RP25?10q23RGRRPE-retinalGprotein-coupledreceptor15q23NR2E3Nuclearreceptorsubfamily2groupE315q26RLBPl(CRALBP)Cellularretinaldehyde-bindingprotein16pl2RP22?16ql3CNGB1RodcGMP-gatechannelbetasubunit表4与XLRP相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白Xp21.3・p21.2RP69•Xpll.4-p21.1RPGR(RP3)RetinitispigmentosaGTPaseregulatorXpll.2-pll.4RP2XRP2proteinXp22RP23?Xq26-27RP24?三、先天性白内障的基因研究进展先天性白内障（congenitalcataract,CO是一种严重的致盲性品状体疾病,是由于胚胎期晶状体代谢异常而导致其自身透明度下降的疾病。

此病的发病率约为0.01-0.06%,占儿童致盲性眼病的第二位临床上先天性白内障可表现为核性、前极、后极等形态各异的晶状体混浊从遗传学角度，先天性白内障乂可表现为常染色体显性遗传(autosomaldominant,AD),常染色体隐性遗传(autosomalrecessive,AR)和伴性连锁遗传(x-Iinked,XL)其中以常染色体显性遗传最为多见目前已有14个ADCC相关致病基因被确定，见表5表5与先天性白内障相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白遗传方式lp36??ADIq21・q25GJA8Connexin50AD2pl2??AD2p25/14q24易位?9.AD2q33-q35CRYGCyC-crystallinAD2q33-q35CRYGDyD-crystallinAD3q21-q22BFSP2Beadedfilamentprotein2AD3q27.3CRYGSyS-crystallinAD3p9.?•AR9q13-229•9•AR10q24・25PITX3Pitx3ADllq22・22.3CRYABaA-crystallinAD12ql2・14.1MIPMajorintrinsicproteinAD13qll-ql3GJA3Connexin46AD15q21-22??AD16q22.1HSF4Heatshockedfactor-4ADAD17qll.M2CRYBA1QAl-crystallinAD17pl2-139.?•AD17q24?•9•AD19ql3.4LIM2Lensintegralmembraneprotein2AR20pl2-ql2??AD21q22.3CRYAAaA-crystallinAD22qll.2・ql2・lCRYBB1PB1-crystallinAD22qll.2CRYBB2PB2-crystallinADXp22??XL四、原发性先天性青光眼的基因研究进展青光眼被公认为第二大致盲眼病，全球约有6700万人患有青光眼，有520-670万人因此而致盲。

其发病机制复杂，治疗效果不佳，一直是研究的重点原发性先天性青光眼亦称为原发性婴幼儿型青光眼，是严重威胁婴幼儿视力发育的眼病，目前已定位3个基因位点并克隆出一个致病基因表6与原发性先天性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白2p21-22CYP1B1细胞色素P4501家族B亚族Ip36.2-p36.l??.14q24.3??.表7与原发性开角性青光眼相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白lp23・p25TIGAA4YOCtrabecularmeshworkinducibleglucocorticoidresponseprolein5q22.1WDR36WDrepeatdomain3610pl4-pl5OPTNopticneuropathyinducingprotein五、视网膜母细胞瘤的基因研究进展视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是原发于视网膜的恶性肿瘤，虽然可见于各个年龄组，但绝大多数被发现于新生儿和儿童新生儿发病率为1/15000到1/20000RB患者中35%到40%的病例属遗传型，多为常染色体显性遗传，此型发病早，多为双眼发病，视网膜上可有多个肿瘤病灶，且易发生第二恶性肿瘤。

表8与视网膜母细胞瘤相关的致病基因和位点位点基因编码蛋白13ql4RBRb蛋白六、先天性广泛眼外肌纤维化综合征的基因研究进展先天性广泛眼外肌纤维化综合征(congenitalfibrosisofextraocularmuscles,CFEOM)是一种具有遗传倾向的先天性眼外肌功能障碍性疾病，发病率为1/230000患者典型的表现为先天性非进展性眼外肌麻痹、限制性眼球固定及上睑下垂CFEOM的表型有三种：CFEOM1、CFEOM2及CFEOM3CFEOM1和CFEOM。