微球制剂临床前药理毒理研究和评价探讨.doc

微球制剂临床前药理毒理研究和评价探讨微球制剂是近年来研究发展的新剂型，是药物和其他活性成分溶解或 分散在明胶、蛋白等高分子材料基质中，经固化而形成的微小球状实体的 固体骨架物，不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织微球作 为药物控释载体，具有牛物可降解性和较低毒性与脂质体相比，微球更 稳定，体内代谢更慢，有利于延长药效，因此可作为药物的控释和靶向载 体，特别是可用于多肽类和蛋白质类药物本文总结了微球制剂非临床安全性研究中需关注的研究内容和试验 耍求，强调应根据微球制剂的开发冃的和特点，开展完善、合理的临床前 药理毒理研究，以阐明开发微球制剂的药理毒理特点，将微球制剂开发成 为临床需要且特点明显的新药业内微球制剂研究者可以从木文中汲取经 验，得到启发微球制剂应用于临床具有以下三个潜在优势…是控制药物的释放速 度以达到长效缓释日的药物包封在微球内后，具有明显的控制释放及延 长药物疗效的作用微球注射剂可消除常释注射剂多次给药产生的体内药 物浓度峰谷现象，获得平稳、长时间的有效浓度二是增强药物的靶向性 三是在缓释、长效的同时，不会明显增加毒性，或由于靶向性而降低毒副 作用本文将围绕微球制剂的以上特点來讨论如何开展其临床前药理毒理 研究。

药代动力学 微球的释药速率由微球所载药物在释放介质中的溶解度、药物在微球 中所处的物理状态、药物与微球的亲和力所决定由于体内外释药存在不 相关性，故需耍进行动物体内药代动力学研究通过系列药代动力学参数, 可以初步判断微球制剂的缓释性一般来说，对于首次将常释制剂开发为 缓控释制剂的药物，应以已上市常释制剂为对照进行血药浓度测定，通过 比较两者的药时曲线和主要的药代动力学参数，判断受试制剂是否具有预 期的缓释特征微球制剂与相应的常释制剂相比，达峰时间(tmax).平 均保留时间(MRT)、消除半衰期(tl/2)均增加，峰浓度降低例如，Abarelix 微球制剂(6mg/kg, i.m.)与其普通制齐I」(4.39mg/kg, i.m.)相比，其药 代动力学参数发生了如下变化：tmax由3小时增加到8小时；tl/2由6.73 小时增加到4.92天;Cmax (ng/ml)由1712降低到156据此可认为,此 微球制剂基本具备了缓释的特点初始释放度是另外一个用来考查微球制剂缓释的参数通常，微球制 剂体内释放度试验比体外试验对临床应用更具有参考价值，目前有研究者 用AUClstday与AUCO-infini的比值來计算体内释放度。

例如，研究者用此 方法计算出奥曲肽在家兔的初始释放度为6%在微球制剂进行常规药效学研究时，应将药代动力学(PK)和药效动 力学(PD)结合起来考察药物的缓释长效性如研究者在开发Abarelix微 球制剂时，将微球制剂的PK/PD与常释制剂的PK/PD进行了比较，发现微 球制剂(6mg/kg, i.m.)和常释制剂(4.39mg/kg, i.m.)的 tl/2 分别为 8.86 天和2.98小时，药效指标睾酮持续减少的时间分别为81天和24小时对于临床需长期应用的药物，半衰期长、在体内有累积的药物，以及 治疗窗窄、药效强和毒副作用强的药物一般需进行动物重复给药的药代动力学研究來 了解血药浓度的波动程度，并进一步考察其稳态时血药浓度在给药剂量 相同的情况下，在同样的给药间隔内，峰谷浓度应该没有明显波动例如， 亮丙瑞林微球3个月缓释制剂每13周皮下注射给予大鼠，重复3次，定 时测定血清中药物浓度，结果显示血清中药物的浓度在各次给药后1天达 到峰值（tmax为1天），之后下降，第1次、第2次、第3次给药后的第 一周到第13周的正常状态下，血清中平均药物浓度分别是1.34ng/ml, 1.62ng/ml,以及1.72ng/ml,几乎相同。

此外，各次给药后的AUC0-13周 分别是 172ng?day/ml> 185ng?day/ml> 188ng?day/ml，也几乎相同血清 中的药物浓度在最后一次给药后，在第18周下降到0.12ng/ml以下的平均 值通过以上药代动力学数据分析可以看出，该药可以保持平稳、长时间 的有效浓度，多次给药峰谷波动小，不易在体内蓄积组织靶向性根据临床用途，微球制剂可分为非靶向性和靶向性微球是靶向制剂 中常用的载体20世纪80年代，瑞典学者首先采用变性淀粉微球来暂时 阻断肝动脉血流此后，研究较多的是肝动脉化疗微球将抗肿瘤药物包 封入微球，经血管注入并栓塞于动脉末梢，对某些中晚期癌症的治疗具有 一定的临床意义微球的被动靶向作用主要体现在粒径上静脉注射微球 粒径小于1.4微米的全部通过肺循环，7~14微米的停留在肺部，而3微 米以下的大部分被肝、脾中的巨噬细胞摄取微球可靶向分布于肿瘤组织, 加强药物的通透性和滞留性，提高药物的稳定性及牛物利用度，降低全身 血药浓度，提高临床治疗效果，减少毒副反应的发生若研究者认为新的 微球制剂具有特定组织靶向性，应进行相关组织分布的对比研究，同时也 需考虑后续开展全面的药效和毒性试验研究。

毒性试验对于微球制剂的毒性研究与评价，若已有的常释制剂的毒性信息不足 以支持微球制剂的暴露情况，或者微球制剂与常释制剂相比产生了有显著 差异的暴露模式，则应考虑添加毒性试验来充分判断暴露安全窗美国食 品药品管理局(FDA)在审评纳曲酮的过程中，发现微球注射制剂比常释 口服制剂的AUC增大了 4倍，无法用口服制剂的毒性研究信息来判断微 球制剂的暴露安全窗，因此，FDA要求申报单位补充提供包括生殖试验、 致癌试验在内的全面的毒理试验，并同时进行毒代动力学研究微球制剂一个月以上的缓释特点可能会带来局部刺激性上市的纳曲 酮曾进行了为期8个月的肌内、皮下耐受试验，发现6~8个月后残药才 可以除去，组织损伤才得以完全恢复因此，对微球制剂除了进行急性局 部耐受试验外，还需观察其慢性局部耐受性，后者可单独进行，也可在重 复给药毒性研究中同时进行我国目前申报的微球制剂一般都是在己上市的常释制剂的基础上的 改剂型品种，存在临床前研究中未对药理毒理试验给予足够重视的问题, 具体表现在试验设计不合理、不规范、针对性不强等，使得对新微球制剂 的缓释长效、毒副作用或靶向性等难以做出全面评价建议业内微球制剂 研究者能够根据微球制剂的开发冃的和特点，开展完善、合理的临床前药 理毒理研究，以阐明开发微球制剂的药理毒理特点，初步提示微球制剂开 发的临床价值，将微球制剂开发为临床需要且特点明显的新药。