肠癌靶向upda课件.ppt
117页
晚期大肠癌分子靶向药物晚期大肠癌分子靶向药物的个体化治疗策略的个体化治疗策略肠癌靶向-upda 随着靶向药物的发展，各线治疗出随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择现更多选择一线一线二线二线三线三线贝伐珠单抗贝伐珠单抗 +含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 +含伊立替康含伊立替康化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 5FU，，卡培他滨卡培他滨西妥昔单抗西妥昔单抗+含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗帕尼单抗帕尼单抗 +含奥沙利铂含奥沙利铂化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗+含伊立替康含伊立替康化疗化疗帕尼单抗帕尼单抗 + 含伊立替康含伊立替康化疗化疗Aflibercept + 化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 化疗化疗西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗姑息治疗姑息治疗肠癌靶向-upda NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.2013一线二线三线肠癌靶向-upda 一线三线FUFU + Bev一线治疗选择(仅第3组)含奥沙利铂的一线方案含伊立替康的一线方案三药化疗四线瑞戈非尼二线FU/OxFU/Ox/IriFU/Ox+BevFOLFOX +Pan or Cet(FOLF)IRI+ Pan/Cet FU/Iri +BevFu/IriPan/Cet ± Iri or FU/BevPan/Cet ± Iri FU+BevFOLFIRI +Aflibercept瑞戈非尼FU/Iri +CetFU/IriFU/Iri + BevFU/Ox FOLFOX + Cet (Pan)Pan/Cet ± IriFU + Bev瑞戈非尼瑞戈非尼瑞戈非尼FU/Ox+BevFOLFIRI +Aflibercept如何选择与优化如何选择与优化 ？？肠癌靶向-upda 治疗目标治疗目标 ( (战略决定战术战略决定战术) )n n治愈性治愈性: : 不惜代价不惜代价( (不良反应与经济代价不良反应与经济代价););n n姑息性姑息性: : 延长延长OS OS 并并/ /或提高生活质量或提高生活质量. .肠癌靶向-upda 内科治疗方案的结果内科治疗方案的结果n n肿瘤缓解肿瘤缓解 (RR);(RR);n n生存期的延长生存期的延长 (OS);(OS);n n毒副反应毒副反应 (AE)(AE)肠癌靶向-upda 如何选择：如何选择：按需选择按需选择肿瘤尽快缓解肿瘤尽快缓解 —— —— 选择选择RRRR高的方案高的方案: : 1.1.转化性治疗转化性治疗, , 争取获得切除与治愈的机会争取获得切除与治愈的机会; ;2.2.重要脏器转移重要脏器转移, , 威胁生命威胁生命; ;3.3.肿瘤负荷大、发展快肿瘤负荷大、发展快; ;4.4.存在肿瘤引起的症状存在肿瘤引起的症状, , 影响生活质量。
影响生活质量OS OS （生存期）与生活质量（生存期）与生活质量—— —— 选择毒性小的方案选择毒性小的方案: :1.1.姑息性治疗姑息性治疗; ;2.2.非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状；非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状；3.3.身体与年龄因素身体与年龄因素肠癌靶向-upda 化疗方案的选择化疗方案的选择n n标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗: : : : 两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯 一线一线一线一线 二线二线二线二线 FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI FOLFOX (CapeOX)(CapeOX)(CapeOX)(CapeOX) FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFIRIn n特殊情况：单药序贯或三药联合特殊情况：单药序贯或三药联合特殊情况：单药序贯或三药联合特殊情况：单药序贯或三药联合 CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu 或或或或 Xeloda (Xeloda (Xeloda (Xeloda (肿瘤发展慢、年老体弱者肿瘤发展慢、年老体弱者肿瘤发展慢、年老体弱者肿瘤发展慢、年老体弱者) ) ) ) FOLFOXIRI ( FOLFOXIRI ( FOLFOXIRI ( FOLFOXIRI (身体情况好，有二期切除可能身体情况好，有二期切除可能身体情况好，有二期切除可能身体情况好，有二期切除可能) ) ) )肠癌靶向-upda 靶向药物的选择与合理应用靶向药物的选择与合理应用肠癌靶向-upda Bevacizumab (Avastin, VEGF单抗单抗) )n n疗效已肯定，可提高化疗疗效疗效已肯定，可提高化疗疗效n n联合化疗可提高联合化疗可提高多少多少疗效？疗效？n n何时应用最佳何时应用最佳: : 一线、二线、三线一线、二线、三线肠癌靶向-upda 一线应用一线应用肠癌靶向-upda Bev 提高提高 CF/5-Fu 的疗效的疗效n n综合综合综合综合 3 3 3 3 项对照研究：项对照研究：项对照研究：项对照研究：Bev Bev Bev Bev 联合联合联合联合 CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu 一线治一线治一线治一线治疗转移性肠癌较单用疗转移性肠癌较单用疗转移性肠癌较单用疗转移性肠癌较单用 CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu CF/5-Fu 延长中位生存期延长中位生存期延长中位生存期延长中位生存期 3.3 3.3 3.3 3.3 个月（个月（个月（个月（17.917.917.917.9：：：：14.614.614.614.6月月月月）。
Prescrire Int. 2006 Prescrire Int. 2006 Prescrire Int. 2006 Prescrire Int. 2006 Jun;15(83):94-7.Jun;15(83):94-7.Jun;15(83):94-7.Jun;15(83):94-7. n nBev+CF/5-Fu Bev+CF/5-Fu Bev+CF/5-Fu Bev+CF/5-Fu 疗效并不优于联合化疗疗效并不优于联合化疗疗效并不优于联合化疗疗效并不优于联合化疗, , , , 仅适用于仅适用于仅适用于仅适用于不能耐受联合化疗者不能耐受联合化疗者不能耐受联合化疗者不能耐受联合化疗者肠癌靶向-upda IFL+BIFL+B(5mg/kg/2W)(5mg/kg/2W)n=402n=402IFLIFLn=411n=411R RA AN ND DOOMMI IZ ZA AT TI IOON NHurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42 Previously untreated mCRCBevacizumab 联合联合 IFL(AVF2107g)肠癌靶向-upda BEV 明显提高明显提高 IFL 的疗效的疗效 IFL IFL+Bev p RR(%) 34.8 44.8 0.004 PFS (m) 6.2 10.6 <0.001 OS (m) 15.6 20.3 <0.001Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42 肠癌靶向-upda OSOS明显延长总生存期明显延长总生存期（（OS））Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42 肠癌靶向-upda 问问 题题n n目前目前 IFL 已非标准方案；已非标准方案；n nBev 是否可进一步提高标准方案是否可进一步提高标准方案 FOLFIRI（或（或 FOLFOX）的疗效）的疗效？？肠癌靶向-upda Unreated mCRCN=900RandomizationFOLFIRIFOLFIRIn=144n=144mIFLmIFLn=141n=141CapeIRICapeIRIn=145n=145BICC-C Trial: 第第 1 1 阶段阶段Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86肠癌靶向-upda Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86PFS and OS肠癌靶向-upda Previously untreated mCRCN=117RandomizationFOLFIRI+BevFOLFIRI+Bevn=57n=57mIFL+BevmIFL+Bevn=60n=60CapeIRICapeIRIBICC-C Trial: 加入加入 BevacizumabFuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86肠癌靶向-upda Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86PFS and OS肠癌靶向-upda Bev Bev 可能提高可能提高FOLFIRI FOLFIRI 疗效？疗效？ RR(%) mOS(m) P RR(%) mOS(m) P 1 IFL 34.8 15.6 1 IFL 34.8 15.6 IFL+Bev 44.8 20.3 <0.05 IFL+Bev 44.8 20.3 <0.05 2 mIFL 43 17.6 2 mIFL 43 17.6 FOLFIRI 47 23.1 0.09 FOLFIRI 47 23.1 0.09 mIFL+Bev 53 19.2 mIFL+Bev 53 19.2 FOLFIRI+Bev FOLFIRI+Bev 58 28.058 28.0 0.009 0.009 肠癌靶向-upda Bev 可提高可提高IFL的疗效，但是否提高的疗效，但是否提高FOLFIRI 的疗效证据仍不足的疗效证据仍不足肠癌靶向-upda Unreated mCRCFOLFOX4FOLFOX4N = 317N = 317FOLFOX4+BEVFOLFOX4+BEVN = 349N = 349XELOXXELOXN = 317N = 317FOLFOX4+PlaFOLFOX4+PlaN = 351N = 351XELOX+BEVXELOX+BEVN = 350N = 350XELOX+PlaXELOX+PlaN = 350N = 350第一阶段入组第一阶段入组2003.6-2004.5第二阶段入组第二阶段入组2004.2-2005.2XELOX/FOLFOX-4±Bevacizumab No16966 研究研究肠癌靶向-upda XELOX 与与 FOLFOX-4 疗效相近疗效相近肠癌靶向-upda Bev 延长延长 PFS，有延长，有延长 OS 的趋势的趋势肠癌靶向-upda 亚组分析显示亚组分析显示 Bev 仅延长仅延长 XELOX 的的 PFS, 不延长不延长 FOLFOX 的的 PFS肠癌靶向-upda Cassidy J, et al. ASCO 2008 Abstract 4022.Bev Bev 未能提高缓解率与切除率未能提高缓解率与切除率肠癌靶向-upda 结果结果: : 疗效提高有限疗效提高有限n nRR RR 无提高（无提高（无提高（无提高（49%49%：：：：47%47%））））n nPFS PFS 延长延长延长延长 1.4m1.4m，，，，OS OS 无显著延长。
无显著延长无显著延长无显著延长n n原因：原因：原因：原因： 1. Bev/Fu 1. Bev/Fu 未用到进展？未用到进展？未用到进展？未用到进展？ （（（（Bev Bev 中位用药时间中位用药时间中位用药时间中位用药时间 6 6 月，而月，而月，而月，而 TTP 9.4TTP 9.4月） 2. FOLFOX4 2. FOLFOX4 疗效较好，疗效较好，疗效较好，疗效较好，进一步提高较进一步提高较进一步提高较进一步提高较 为困难？为困难？为困难？为困难？ 肠癌靶向-upda 二线应用二线应用肠癌靶向-upda Previously treated mCRCn=880FOLFOX4FOLFOX4FOLFOX4+FOLFOX4+Bev 10mg/kg Bev 10mg/kg q2wkq2wkBev Bev 10mg/kg q2wk10mg/kg q2wkPDPDPDE3200: Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRCBev monotherapy arm discontinued at planned interim J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44. 肠癌靶向-upda FOLFOX4+Bev FOLFOX4 BevResponse rate(%) 22* 9 3 mPFS(months) 7.2* 4.8 2.7mOS (months) 12.9* 10.8 10.2 * P<0.05 compared with FOLFOX4 or Bev alone J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44. E3200: Results肠癌靶向-upda PFS and OSJ Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44. 肠癌靶向-upda Bev Bev Bev Bev 联合联合联合联合FOLFOX FOLFOX FOLFOX FOLFOX 二线中疗效提高更多或更明确二线中疗效提高更多或更明确二线中疗效提高更多或更明确二线中疗效提高更多或更明确 可能原因可能原因: : 1. OS : 1. OS : 一线治疗受后续治疗的干扰更多一线治疗受后续治疗的干扰更多; ; 2. 2. 一线治疗的疗效好一线治疗的疗效好, , 提高较为困难提高较为困难; ; 二线疗效差二线疗效差, , 提升空间大提升空间大. .肠癌靶向-upda 变不可切为可切：变不可切为可切：BOXERBOXER (II(II期期) )ØØ目的：评价初始无法切除的仅有肝转移的疗效目的：评价初始无法切除的仅有肝转移的疗效ØØ方案：方案： XELOX XELOX XELOX XELOX ＋＋＋＋ AvastinAvastinAvastinAvastinØØ Avastin Avastin 在手术前在手术前8 8周停用周停用ØØ主要研究终点：主要研究终点：ORRORRWong,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076) et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076)肠癌靶向-upda XELOX + AvastinXELOX + Avastin 的结果结果ØØRR RR RR RR 达到了达到了达到了达到了 78787878％，完全缓解率为％，完全缓解率为％，完全缓解率为％，完全缓解率为 9 9 9 9％。
％ØØ33% 33% 33% 33% 通过降期后变为可切除，通过降期后变为可切除，通过降期后变为可切除，通过降期后变为可切除，20% R020% R020% R020% R0切除ØØ耐受良好，没有非预期的耐受良好，没有非预期的耐受良好，没有非预期的耐受良好，没有非预期的3/43/43/43/4级毒性反应级毒性反应级毒性反应级毒性反应ØØ无严重围手术期并发症发生无严重围手术期并发症发生无严重围手术期并发症发生无严重围手术期并发症发生Wong,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076) et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076)肠癌靶向-upda 问问 题题n n16966 16966 16966 16966 中中中中 Bev Bev Bev Bev 不能提高不能提高不能提高不能提高 FOLFOX/XELOX FOLFOX/XELOX FOLFOX/XELOX FOLFOX/XELOX 的的的的 RRRRRRRRn nII II II II 期临床中，期临床中，期临床中，期临床中，Bev Bev Bev Bev 联合联合联合联合 XELOX XELOX XELOX XELOX 治疗肝转移取得了治疗肝转移取得了治疗肝转移取得了治疗肝转移取得了很高的缓解率与切除率？很高的缓解率与切除率？很高的缓解率与切除率？很高的缓解率与切除率？n n原因：原因：原因：原因： II II II II 期研究结果疗效偏好？期研究结果疗效偏好？期研究结果疗效偏好？期研究结果疗效偏好？ 肝转移对化疗较敏感？肝转移对化疗较敏感？肝转移对化疗较敏感？肝转移对化疗较敏感？ Bev Bev Bev Bev 对于肝转移可提高化疗的缓解对于肝转移可提高化疗的缓解对于肝转移可提高化疗的缓解对于肝转移可提高化疗的缓解率？率？率？率？ Bev Bev Bev Bev 用于转化性治疗仍缺少用于转化性治疗仍缺少用于转化性治疗仍缺少用于转化性治疗仍缺少 III III III III 期临床试验的支期临床试验的支期临床试验的支期临床试验的支持持持持肠癌靶向-upda 贝伐单抗一线维持贝伐单抗一线维持Bev + Erlotinib : BevBev + Xeloda肠癌靶向-upda Bev+ErlotinibBev+Erlotinibn=222n=222BevBevn=224n=224R RA AN ND DOOMMI IZ ZA AT TI IOON NTournigrand C, et al. ASCO2012RegistrationmCRCFOLFOX/FOLFOX/XELOX/XELOX/FOLFIRIFOLFIRI+Bev+BevNoNoPDPDOPTIMOX3 - DREAM肠癌靶向-upda 维持治疗阶段的PFS(主要研究终点，自随机起)贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + + 厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼患者数患者数患者数患者数224224222222事件数事件数事件数事件数177 (79%)177 (79%)150 (68%)150 (68%)删失删失删失删失47 (21%)47 (21%)72 (32%)72 (32%)中位中位中位中位 [95% CI][95% CI]4.574.57 [4.1–5.5] [4.1–5.5]5.755.75 [4.5–6.2] [4.5–6.2]HR [95% CI]HR [95% CI]0.73 [0.59–0.91]0.73 [0.59–0.91]p p值值值值0.00500.0050维持维持PFS (%)020406080100时间时间 (月月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 厄洛替尼处危险：贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + 厄洛替尼2242221721761101166773405326371528肠癌靶向-upda Bev+Xeloda用于维持治疗用于维持治疗Avastin + Xeloda初治mCRC (n=123)PDAvastin + XELOX(n=62)Avastin + XELOX (6 周期) (n=61)PDR主要终点: PFS次要终点: OS, ORR, 安全性Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565)Arm A Arm B肠癌靶向-upda 疗效疗效 B 组似乎更好组似乎更好Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565)肠癌靶向-upda 安全性：维持治疗组更好安全性：维持治疗组更好Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565) ArmA ArmBAdverse event，，% (n=62) (n=61)Fatigue 16.1 6.6Diarrhoea 11.3 3.3Anorexia 11.3 3.3Neuropathy 8.1 1.6Vomiting 6.5 4.9Neutropenia 6.5 1.6Nausea 4.8 1.6Anaemia 4.8 1.6Hypertension 1.6 3.3Hand-foot syndrome 1.6 1.6肠癌靶向-upda 1. 贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后，，在贝伐珠单抗在贝伐珠单抗 的基础上增加厄洛替尼维持治疗的基础上增加厄洛替尼维持治疗，，显著延长维持显著延长维持 治疗阶段的治疗阶段的 PFS2. 对于初治对于初治 mCRC，，Avastin + XELOX 方案一线方案一线 治疗治疗 6 个周期后继续个周期后继续 Avastin + 希罗达作为维持希罗达作为维持 治疗的疗效至少相当于治疗的疗效至少相当于 Avastin + XELOX 持续持续 治疗至疾病进展，毒性更轻，可作为标准方案。
治疗至疾病进展，毒性更轻，可作为标准方案3. 化疗一直到进展是否治疗过度？化疗一直到进展是否治疗过度？结论与提示结论与提示肠癌靶向-upda 贝伐一线进展后的再应用价值贝伐一线进展后的再应用价值肠癌靶向-upda ML18147 研究设计研究设计 (III期期)BEV + 标准一线化疗标准一线化疗(以奥沙利铂为基础以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础或以伊立替康为基础) (n=820)随机随机 1:1标准二线化疗标准二线化疗 (以奥沙利铂为以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础基础或以伊立替康为基础)直直至至PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗 (2.5 mg/kg/w) + 标准二线化疗标准二线化疗 (以奥沙利铂以奥沙利铂））或以伊立替康为基础或以伊立替康为基础)直至直至PDPD 化疗更换化疗更换奥沙利铂奥沙利铂 → 伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康 → 奥沙利铂奥沙利铂研究在欧洲与沙特的研究在欧洲与沙特的220个中心开展个中心开展 主要终点主要终点主要终点主要终点• •自随机起的总生存自随机起的总生存自随机起的总生存自随机起的总生存 (OS)(OS) 次要终点次要终点次要终点次要终点• •无进展生存期无进展生存期无进展生存期无进展生存期 (PFS)(PFS)• •最佳最佳最佳最佳ORRORR• •安全性安全性安全性安全性 分层因素分层因素分层因素分层因素• •一线化疗一线化疗一线化疗一线化疗 ( (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础) )• •一线一线一线一线PFS (≤9PFS (≤9个月个月个月个月, >9, >9个月个月个月个月) ) • •自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间 (≤42(≤42天天天天, >42, >42天天天天) )• •自基线的自基线的自基线的自基线的ECOG PS (0/1, 2)ECOG PS (0/1, 2)肠癌靶向-upda PFS：ITT人群PFS 估计估计时间时间 (月月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者处危险患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0化疗化疗 (n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗 (n=409)4.1 个月个月5.7 个月个月HR: 0.68 (95% CI: 0.59–0.78)p<0.0001 (log-rank检验检验) a主要分析方法；主要分析方法；b根据一线根据一线 化疗化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线，一线PFS(≤9个月个月, >9个月个月)，， 自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间 (≤42天天, >42天天), 基线基线ECOG PS (0, ≥1)分层分层肠癌靶向-upda OS: ITT人群OS估计估计时间时间 (月月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者处危险患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化疗化疗 (n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗 (n=409)9.8个月个月11.2个月个月HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94)p=0.0062 (log-rank检验检验)中位随访中位随访: 化疗化疗, 9.6个月个月 (范围范围 0–45.5); 贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗, 11.1个月个月 (范围范围 0.3–44.0)肠癌靶向-upda 疾病控制率提高疾病控制率提高, 缓解率无明显提高缓解率无明显提高a最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解最佳总体疗效为确认的完全或部分缓解b本分析并非预先设定本分析并非预先设定c包括基线随访后包括基线随访后“不可评估不可评估”或或“无肿瘤评估无肿瘤评估”结果结果结果结果 化疗化疗化疗化疗(n=406)(n=406) 贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+ +化疗化疗化疗化疗(n=404)(n=404)缓解者缓解者缓解者缓解者a a, n (%), n (%)16 (3.9) 16 (3.9) 22 (5.4) 22 (5.4) p p值值值值 ( (未分层未分层未分层未分层) )0.31130.3113p p值值值值 ( (分层分层分层分层) )0.43150.4315完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解, n (%), n (%)2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 部分缓解部分缓解部分缓解部分缓解, n (%), n (%) 14 (3) 14 (3) 21 (5) 21 (5) 疾病稳定疾病稳定疾病稳定疾病稳定, n (%), n (%)204 (50) 204 (50) 253 (63) 253 (63) 疾病控制率疾病控制率疾病控制率疾病控制率, n (%), n (%)220 (54)220 (54)275 (68)275 (68)p p值值值值b b<0.0001<0.0001PD, n (%)PD, n (%)142 (35) 142 (35) 87 (22) 87 (22) 缺失缺失缺失缺失c c, n (%), n (%)44 (11) 44 (11) 42 (10) 42 (10) 肠癌靶向-upda 二线新药：AfliberceptEYLEA ( EYLEA ( EYLEA ( EYLEA ( 阿柏西普阿柏西普阿柏西普阿柏西普 ) ) ) ) 是一种重组融合蛋白，由是一种重组融合蛋白，由是一种重组融合蛋白，由是一种重组融合蛋白，由 VEGF VEGF VEGF VEGF 受体受体受体受体 1 1 1 1 和和和和 2 2 2 2 的胞外区与人免疫球蛋白的胞外区与人免疫球蛋白的胞外区与人免疫球蛋白的胞外区与人免疫球蛋白 G1 G1 G1 G1 的可结晶片段融合而成，的可结晶片段融合而成，的可结晶片段融合而成，的可结晶片段融合而成，肠癌靶向-upda VELOUR IIIVELOUR III期研究期研究既往含奥沙利铂化疗一线治疗失败的不可切除mCRC(n=1,226)Aflibercept + FOLFIRI(n=612)安慰剂 + FOLFIRI(n=614)RPDPD治疗期间的PFS:对出现在末次给药>28天的事件进行删失分析1. Ruff, et al. Abstract 451 (presented Saturday January 26, poster session)2. Ferry, et al. Abstract 469 (presented Saturday January 26, poster session), 3. Mitchell, et al. Abstract 465 (presented Saturday January 26, poster session)1.00.80.60.40.20OS 估计值036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间 (月)Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS 估计值036912151821242730时间 (月)4.76.9Aflibercept+ FOLFIRI (n=612)安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR‡=0.76p=0.00007OS*PFS†Van Cutsem, et al. WCGC 2011.2012ESMO肠癌靶向-upda Carmen Allegra, et al. 过去应用过去应用 Bev 与否，二线与否，二线 Aflibercept 均可获益均可获益 肠癌靶向-upda 小小结结n n一线治疗中一线治疗中一线治疗中一线治疗中, Avastin , Avastin , Avastin , Avastin 是否提高是否提高是否提高是否提高 FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI 疗效证据不足；疗效证据不足；疗效证据不足；疗效证据不足； Avastin Avastin Avastin Avastin 提高提高提高提高 FOLFOX4 FOLFOX4 FOLFOX4 FOLFOX4 疗效在二线治疗中更明显；疗效在二线治疗中更明显；疗效在二线治疗中更明显；疗效在二线治疗中更明显； 一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗 Avastin Avastin Avastin Avastin 联合联合联合联合 Xelox 6 Xelox 6 Xelox 6 Xelox 6 周期后周期后周期后周期后 Avastin+Xeloda Avastin+Xeloda Avastin+Xeloda Avastin+Xeloda 维持；维持；维持；维持； 一线一线一线一线 Avastin Avastin Avastin Avastin 联合化疗失败后二线可继续联合化疗失败后二线可继续联合化疗失败后二线可继续联合化疗失败后二线可继续AvastinAvastinAvastinAvastin或或或或Aflibercept Aflibercept 。
n n治疗模式：治疗模式：治疗模式：治疗模式： 一线一线一线一线 FOLFIRI +/- Avastin Xelox +AvastinFOLFIRI +/- Avastin Xelox +AvastinFOLFIRI +/- Avastin Xelox +AvastinFOLFIRI +/- Avastin Xelox +Avastin 二线二线二线二线 FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / AfliberceptAflibercept 不能耐受联合化疗者，不能耐受联合化疗者，不能耐受联合化疗者，不能耐受联合化疗者，CF/5-Fu or CF/5-Fu or CF/5-Fu or CF/5-Fu or Xeloda+AvastinXeloda+AvastinXeloda+AvastinXeloda+Avastin肠癌靶向-upda n n爱必妥的疗效；n n与 FOLFIRI 联合还是与 FOLFOX 联合? n n如何合理应用 - 个体化治疗： 疗效预测（K-Ras 基因检测) 一、二、三线？Cetuximab（（C225, EGFR单抗）单抗）肠癌靶向-upda 一线应用一线应用: : 联合联合 FOLFIRI 联合联合 FOLFOX/XELOX肠癌靶向-upda FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks C225 + FOLFIRI C225 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks EGFR expressing mCRCN=1217 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000CRYSTAL : C225 联合联合 FOLFIRI（一线）（一线）Randomization肠癌靶向-upda C225 提高提高 RR 及肝转移及肝转移 R0 切除率切除率4.59.8012345678910Percentage (%)n=134 / n=122No residual tumor in patients with liver metastasesLiver metastases only population 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000肠癌靶向-upda 1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820C225 延长延长 PFS, 提高提高 1 年生存率年生存率PFS estimate Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)PFS time (months)1-year PFS rate:23% vs 34%FOLFIRI (n=599)ERBITUX + FOLFIRI (n=599)PFS ITT: HR=0.85; p=0.048mPFS ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 monthsmPFS FOLFIRI: 8.0 months肠癌靶向-upda C225 延长延长 K-Ras 野生型者的野生型者的 OS 3.5 个月个月FOLFIRINumber of patientsCetuximab + FOLFIRICI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survivalFOLFIRIFOLFIRICetuximab + Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRIMedian OSMedian OS20.0 months20.0 months23.5 months23.5 months[95% CI][95% CI][17.4-21.7][17.4-21.7][21.2-26.3][21.2-26.3]HR [95% Cl]HR [95% Cl]p-valuep-value0.796 [0.670-0.946]0.796 [0.670-0.946]0.0093 (log-rank)0.0093 (log-rank)Probability of overall survivalTime (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI1806122454303642483162812371981441088265214350311246179132926448182 Median follow up was 46 monthsVan Cutsem E et al. GI Cancers Symposium, ASCO, Orlando Jan 2010 and in press J Clin Onc肠癌靶向-upda P<0.0001FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIKRAS 野生型野生型 (n=666)KRAS 突突变型型 (n=397)p=0.3475FOLFIRIERBITUX+ FOLFIRIVan Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077C225 明显提高 K-Ras 野生型者的RR肠癌靶向-upda ITTITT人群人群人群人群KRASKRAS野生型野生型KRASKRAS突变突变突变突变型型型型FOLFIRIFOLFIRI爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥+ + FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI爱必妥爱必妥+ + FOLFIRIFOLFIRIFOLFIFOLFIRIRI爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥+ + FOLFIRIFOLFIRI患者数患者数患者数患者数599599599599350350316316183183214214OS OS (months)(months)18.618.619.919.920.020.023.523.516.716.716.216.2HRHR0.930.930.7960.7961.0351.035p=0.3p=0.3p=0.0094p=0.0094p=0.7551p=0.7551PFS PFS (months)(months)8.08.08.98.98.48.49.99.97.77.77.47.4HRHR0.850.850.6960.6961.171 1.171 p = 0.048p = 0.048p = 0.0012p = 0.0012p=0.2661p=0.2661ORR (%)ORR (%)3939474739.739.757.357.336.136.131.331.3p = 0.0038p = 0.0038p <0.0001p <0.0001p=0.3475p=0.3475ITTITT人群与人群与人群与人群与KRASKRAS不同不同不同不同状态患者状态患者状态患者状态患者疗效数据对比疗效数据对比疗效数据对比疗效数据对比Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077肠癌靶向-upda KRASKRAS wt wt (n=845)(n=845)KRASKRAS wt/ wt/BRAFBRAF wt wt (n=730) (n=730)KRASKRAS wt/ wt/BRAF BRAF mt mt (n=70)(n=70)CTCT (n=447)(n=447)CT +CT +cetuximacetuximab (n=398)b (n=398)CTCT (n=381)(n=381)CT +CT +cetuximacetuximab b(n=349)(n=349)CTCT (n=38)(n=38)CT +CT +cetuximacetuximab b(n=32)(n=32)Median OSMedian OS monthsmonths[95% CI][95% CI]19.519.5[17.8–21.1][17.8–21.1]23.523.5[20.7–25.7][20.7–25.7]21.121.1[19.5–23.6][19.5–23.6]24.824.8[22.1–27.0][22.1–27.0]9.99.9[5.7–13.6][5.7–13.6]14.114.1[8.8–18.5][8.8–18.5]Hazard Hazard ratioratioa a[95% CI][95% CI]p-valuep-valueb b0.810.81[0.69–0.94][0.69–0.94]0.00620.00620.840.84[0.71–1.00][0.71–1.00]0.0410.0410.630.63[0.38–1.06][0.38–1.06]0.0790.079Median Median PFSPFS months months[95% CI][95% CI]7.67.6[7.4–8.4][7.4–8.4]9.69.6[8.9–11.3][8.9–11.3]7.77.7[7.4–9.0][7.4–9.0]10.910.9[9.2–11.9][9.2–11.9]3.73.7[2.1–7.9][2.1–7.9]7.17.1[3.7–9.1][3.7–9.1]Hazard Hazard ratioratioa a[95% CI][95% CI]p-valuep-valueb b0.660.66[0.55–0.80][0.55–0.80]<0.0001<0.00010.640.64[0.51–0.78][0.51–0.78]<0.001<0.0010.690.69[0.36–1.33][0.36–1.33]0.2670.267OR rate, %OR rate, %38.538.557.357.340.940.960.760.713.213.221.921.9Odds ratioOdds ratioa a[95% CI][95% CI]p-valuep-valueb b2.162.16[1.64–2.86][1.64–2.86]<0.0001<0.00012.272.27[1.68–3.07][1.68–3.07]<0.0001<0.00011.601.60[0.45–5.67][0.45–5.67]0.46060.4606BRAF BRAF 突变者预后差突变者预后差, , 但仍可能从但仍可能从 C225 C225 一线治疗中获益一线治疗中获益肠癌靶向-upda OPUS 研究研究 n n主要终点主要终点n n经确认的总有效率经确认的总有效率ORR (ORR (由独立评审委员会评由独立评审委员会评估估) )n n次要终点次要终点n nPFSPFSn n OSOSn n 转移病灶的根治性切除率转移病灶的根治性切除率n n 安全性安全性爱必妥爱必妥 + FOLFOX4+ FOLFOX4a a400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4FOLFOX4a aOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks可检测到可检测到EGFREGFR的的mCRCmCRCR分层：分层： • ECOG PS 0/1, 2 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity肠癌靶向-upda KRAS KRAS 野生型野生型: n=179 (56.8%): n=179 (56.8%)p=0.0027C225 明显提高明显提高 KRAS 野生型者的野生型者的 RR 与切除率与切除率34.057.3Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079FOLFOX4 alone (n=168)ERBITUX + FOLFOX4 (n=169)Bokemeyer C, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3004)3.66.52.44.7肠癌靶向-upda KRAS 不同状态患者疗效数据的对比不同状态患者疗效数据的对比KRAS 突变率 43.2%（136/315）Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079ITTITT人群人群人群人群KRASKRAS野生型野生型KRASKRAS突变突变突变突变型型型型FOLFOFOLFOX X爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥+ FOLFOX + FOLFOX FOLFOXFOLFOX爱必妥爱必妥 + FOLFOX+ FOLFOXFOLFOXFOLFOX爱必妥爱必妥爱必妥爱必妥 + + FOLFOXFOLFOX患者数患者数患者数患者数16916916816897978282 59 59 77 77OS OS (months)(months)18.518.522.822.817.517.513.413.4HRHR0.8550.8551.2901.290p=0.3854p=0.3854p=0.2004p=0.2004PFS(monthPFS(months)s)7.27.27.27.27.27.28.38.38.6 5.58.6 5.5HRHR0.9310.9310.5670.5671.7201.720p = 0.62p = 0.62p = 0.0064p = 0.0064p=0.0153p=0.0153ORR (%)ORR (%)3636464634.034.057.357.352.5 33.852.5 33.8p = 0.064p = 0.064p =0.0027p =0.0027p=0.0290p=0.0290肠癌靶向-upda MetaMeta分析分析: KRAS : KRAS 野生型患者的野生型患者的 OS OS Favors Erbitux + CTFavors CT alone*Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077肠癌靶向-upda 研究研究人群人群中位中位 ( (月月) )化疗化疗+ +利妥昔单抗利妥昔单抗 vs. vs. 化疗化疗HR (95% CI)HR (95% CI)汇总分析汇总分析KRAS KRAS 野生型野生型 (n=845)(n=845)KRAS G13DKRAS G13D突变突变 (n=83)(n=83)KRAS G12VKRAS G12V突变突变 (n=125)(n=125)KRAS KRAS 其他突变其他突变 (n=325)(n=325)9.6 vs.9.6 vs. 7.67.67.4 vs. 6.07.4 vs. 6.05.6 vs. 8.85.6 vs. 8.86.7 vs. 8.16.7 vs. 8.10.66 [0.55-0.80]0.66 [0.55-0.80]0.60 [0.32-1.12]0.60 [0.32-1.12]1.55 [0.94-2.56]1.55 [0.94-2.56]1.37 [1.02-1.84]1.37 [1.02-1.84]CRYSTALCRYSTALKRAS KRAS 野生型野生型 (n=666)(n=666)KRAS G13DKRAS G13D突变突变 (n=60)(n=60)KRAS G12VKRAS G12V突变突变 (n=91)(n=91)KRAS KRAS 其他突变其他突变 (n=246)(n=246)9.9 vs. 8.49.9 vs. 8.47.5 vs. 7.47.5 vs. 7.46.7 vs. 8.26.7 vs. 8.27.1 vs. 7.77.1 vs. 7.70.69 [0.56-0.86]0.69 [0.56-0.86]0.72 [0.33-1.57]0.72 [0.33-1.57]1.43 [0.79-2.59]1.43 [0.79-2.59]1.19 [0.84-1.68]1.19 [0.84-1.68]OPUSOPUSKRAS KRAS 野生型野生型 (n=179)(n=179)KRAS G13DKRAS G13D突变突变 (n=23)(n=23)KRAS G12VKRAS G12V突变突变 (n=34)(n=34)KRAS KRAS 其他突变其他突变 (n=79)(n=79)8.3 vs. 7.28.3 vs. 7.25.7 vs. 5.65.7 vs. 5.64.4 vs. 9.44.4 vs. 9.45.5 vs. 8.65.5 vs. 8.60.57 [0.37-0.88]0.57 [0.37-0.88]0.40 [0.13-1.21]0.40 [0.13-1.21]1.69 [0.73-4.86]1.69 [0.73-4.86]2.06 [1.12-3.76]2.06 [1.12-3.76]0.10.5 1.0 2.0+西妥昔单抗更好K-ras G13D K-ras G13D 突变者预后差突变者预后差, , 仍可能从仍可能从 C225 C225 治疗中获益治疗中获益一线治疗一线治疗: PFSTejpar S, et al. ASCO 2011 Abstract 3511.肠癌靶向-upda C225 C225 联合联合 Oxa/5-Fu ? Oxa/5-Fu ? RR PFS(m) OS(m)OPUS1 FOLFOX 34% 7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%* 8.3* 22.8COIN2 FOLFOX/XELOX 50% 8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%* 8.6 17.0NORDIC3 FLOX 47% 8.7 22.0 FLOX+C225 46% 7.9 20.1(1) Bokemeyer C, et al.Annals of Oncology 2011;(2) Maughan T, et al. ESMO 2009; 7:4, #6 LBA.; (3)- Tveit K LBA20 –ESMO 2010* P<0.05K-Ras 野生型患者野生型患者肠癌靶向-upda C225+FOLFOX 疗效再分析：疗效再分析：OPUS C225 + FOLFOX COIN C225 + FOLFOX / XELOX NORDIC C225 + FLOX OPUS与与 COIN 中中 C225+FOLFOX 亚组的荟萃分析亚组的荟萃分析 C225 是否可提高是否可提高 FOLFOX 疗效疗效?肠癌靶向-upda Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574) COIN and OPUS Pooled analysis: ORRBest overall responseStudyPooled analysis:random effects model(n=423)COIN(OxMdG group;n=244)OPUS(n=179)Odds ratio(95% CI)Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.5 1.0 2.01.87(1.07-3.28)1.44(0.85-2.43)2.55(1.38-4.72)CT: chemotherapy; wt: wild-type肠癌靶向-upda Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574) COIN and OPUS Pooled analysis: PFSStudyPooled analysis:random effects model (n=423)COIN (OxMdG group; n=244)OPUS(n=179)Hazard ratio(95% CI)0.69(0.52-0.92)0.77(0.59-1.01)0.57(0.38-0.86)Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.51.02.0CT: chemotherapy; PFS, progression-free survival; wt: wild-typeProgression-free survival肠癌靶向-upda Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574)COIN and OPUS Pooled analysis: OSStudyPooled analysis:random effects model (n=423)COIN (OxMdG group;n=244)OPUS(n=179)Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.51.02.0Overall survivalHazard ratio(95% CI)0.90(0.73-1.11)0.93(0.72-1.19)0.86(0.60-1.22)肠癌靶向-upda Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574)COIN and OPUS Pooled analysis:Comparison of efficacy with CRYSTALParameter COIN/OPUS pooled analysis CRYSTAL KRAS wt KRAS wt Response Odds ratio 1.87 2.07 95% CI 1.07-3.28 1.52-2.83PFS HR 0.69 0.70 95% CI 0.52-0.92 0.56-0.87Survival HR 0.90 0.80 95% CI 0.73-1.11 0.67-0.95OxMdG/FOLFOX4 ±cetuximab FOLFIRI ±cetuximab 肠癌靶向-upda Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574)1. 荟萃分析显示荟萃分析显示 C225 可提高可提高FOLFOX的的RR,PFS;2. C225 可能提高可能提高 FOLFOX 疗效疗效 ( COIN/NORDIC 阴性结果可能与阴性结果可能与 5-Fu 用法不同有关用法不同有关); 待待 Tailor 试验结果试验结果.结结论论肠癌靶向-upda C225 联合联合 FOLFIRI 还是还是 FOLFOX?♦ 首选首选 FOLFIRI: 1.疗效更为肯定，且有疗效更为肯定，且有OS 获益；获益；2.如如 K-Ras 突变，突变， FOLFOX 联合联合 C225 疗效明显下降：疗效明显下降： 没有没有 K-Ras 数据数据 K-Ras 检测准确性（欧洲检测准确性（欧洲 70-80%）） 原发灶与转移灶的不一致（原发灶与转移灶的不一致（5%））♦ 特殊情况考虑特殊情况考虑 FOLFOX：存在：存在 Irinotecan 禁忌症、转化性禁忌症、转化性肠癌靶向-upda C225一线治疗的最大优势一线治疗的最大优势明显提高明显提高 RR ( (约约20%) 20%) --- --- 变不可切为可切除变不可切为可切除 ? ?肠癌靶向-upda 肝转移切除的价值肝转移切除的价值 Dec 2008: 9,289 pts Dec 2008: 9,289 pts – – 147 centers 147 centers – – 40 countries 40 countries肠癌靶向-upda C225 C225 明显提高明显提高 RRRR与切除率与切除率*Fisher’s exact test; †Cochran-Mantel-Haenszel testLLD, liver-limited diseaseVan Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472 肠癌靶向-upda 随机化随机化不可切除的肝转移患者不可切除的肝转移患者FOLFOX6 + ERBITUXFOLFOX6 + ERBITUXFOLFIRI + ERBITUXFOLFIRI + ERBITUX8 8 个周期个周期 (~4(~4个月个月) )评估可切除性评估可切除性 可切除可切除不可切除不可切除继续继续4 4 个周期治疗个周期治疗切除切除 继续治疗继续治疗6 6个周期个周期 (~3(~3个月个月) )变不可切除为可切除: CELIM 研究肠癌靶向-upda 7943有效率有效率( n=67)所有切除率所有切除率 + R0 切除率切除率ERBITUX + FOLFOX/FOLFIRIPatients (%)Folprecht G, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)viii168#[Abstract No. 510PD]所有切除率 = 43%R0 切除率 = 34%34100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0变不可切除为可切除: CELIM 研究肠癌靶向-upda POCHER 研究研究辅助治助治疗3-5月月不可切除肝不可切除肝转移移 ± 肝外病灶肝外病灶ERBITUX + FOLFOXIRI ~ (n=43) 3–5 月月8 cycles 可切除可切除再治再治疗3-5月月切除切除不可切除不可切除Patients with monolumen port received FOLFOXIRI + ERBITUXGarufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367肠癌靶向-upda ResponseR0 resectionPatients (%)7958Patients (%)2-year OS63Patients (%)Garufi et al. ASCO GI 2008n=43疗疗 效效肠癌靶向-upda 二二/ /三线应用三线应用肠癌靶向-upda C225 + IRI 用于二线的疗效比较用于二线的疗效比较 ---- ---- 与一线所用药物关系与一线所用药物关系不大不大 一线一线一线一线RR(%) PFS (m) OS (m)RR(%) PFS (m) OS (m) IRI (Bond1) 22.9 4.1 8.6 IRI (Bond1) 22.9 4.1 8.6 Oxa (EPIC) 16.4 4.0 10.7 Oxa (EPIC) 16.4 4.0 10.7 肠癌靶向-upda n三线单药应用三线单药应用肠癌靶向-upda Falure of Iri/Oxa/FumCRCC225+BSC N=287 BSC N=285Primary end point: OSOS: 6.1 vs. 4.6 mHR 0.77，，p=0.005PFS: 1.9 vs. 1.8 mHR 0.68，，p<0.001三线三线 C225 单药治疗延长生存单药治疗延长生存Jonker DJ，et al. N Engl J Med 2007;357:2040-8.肠癌靶向-upda OS: 9.5 vs. 4.8 mPFS: 3.7 vs. 1.9 mC225 明显延长明显延长 K-Ras 野生型患者生存期野生型患者生存期Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757肠癌靶向-upda K-Ras 突变型者生存期无延长突变型者生存期无延长OSPFSKarapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757肠癌靶向-upda 一、二、三线的疗效比较一、二、三线的疗效比较 RR(%) PFS(m) RR(%) PFS(m) OS(m)OS(m) ITT ITT 野生型野生型野生型野生型ITT ITT 野生型野生型野生型野生型ITT ITT 野生型野生型野生型野生型 一线一线一线一线 FOLFIRI 38.7 43.2 8.0 8.7 18.6 FOLFIRI 38.7 43.2 8.0 8.7 18.6 20.020.0 FOLFIRI+C225 46.9 59.3 8.9 9.9 19.9 FOLFIRI+C225 46.9 59.3 8.9 9.9 19.9 23.523.5 增加增加增加增加8.2 16.1 0.9 1.5 NA 8.2 16.1 0.9 1.5 NA 3.53.5 二线二线二线二线Iri 4.2 2.6Iri 4.2 2.6 Iri+C225 16.4 4.1 Iri+C225 16.4 4.1 增加增加增加增加12.2 1.5 12.2 1.5 三线三线三线三线BSC 0 0 1.9 4.6 BSC 0 0 1.9 4.6 4.84.8 BSC+C225 8.0 12.0 3.7 6.1 BSC+C225 8.0 12.0 3.7 6.1 9.59.5 增加增加增加增加8.0 12.0 1.8 1.5 8.0 12.0 1.8 1.5 4.74.7 问题：问题：问题：问题：1.1.一线应用不如三线？一线应用不如三线？一线应用不如三线？一线应用不如三线？ 2. 2.一线获益是否来源于肝转移切除？一线获益是否来源于肝转移切除？一线获益是否来源于肝转移切除？一线获益是否来源于肝转移切除？肠癌靶向-upda CRYSTALCRYSTALOPUSOPUSKRAS wtKRAS wtKRAS wtKRAS wtLLDLLDKRAS wtKRAS wtKRAS wtKRAS wtLLDLLDERBITUX + ERBITUX + FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIERBITUX + ERBITUX + FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI ERBITUX + ERBITUX + FOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFOXERBITUX + ERBITUX + FOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFOXRR, %RR, %57574040717144445757343476763939p<0.001p<0.001p<0.001p<0.001p<0.003p<0.003p=0.016p=0.016一线一线OSOS 延长是否得益于肝转移切除率的提高？延长是否得益于肝转移切除率的提高？姑息性治疗是否有必要一线应用？姑息性治疗是否有必要一线应用？Köhne C-H, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3576);Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510肠癌靶向-upda Chemotherapy plus Cetuximab in patients with liver-limited or non-liver-limited Kras WT colonrectal matastases : A pooled analysis of CRYSTAL and OPUS studies Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562Study/LLD status Rate(%)Pooled analysisNon-LLD(n=657) 52. 8 vs 37.2LLD(n=188) 72.0 vs 43.2CRYSTALNon-LLD(n=526) 53.6 vs 38.5LLD(n=140) 70.6 vs 44.4OPUSNon-LLD(n=131) 49.1 vs 32.4LLD(n=48) 76.0 vs 39.1Odds ratio(95% CI)1.88(1.37-2.58)3.51(1.88-6.55)1.86(1.30-2.65)3.07(1.50-6.30)2.26(1.07-4.79)10.3(1.77-59.8)0.51.020.010.02.0Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT肠癌靶向-upda Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562PFS 获益获益Study/LLD status Median(m)Pooled analysisNon-LLD(n=657) 9.4 vs 7.4LLD(n=188) 11.9 vs 9.2CRYSTALNon-LLD(n=526) 9.5 vs 8.1LLD(n=140) 11.8 vs 9.2OPUSNon-LLD(n=131) 7.6 vs 6.0LLD(n=48) 11.9 vs 7.9Hazard ratio(95% CI)0.68(0.55-0.84)0.53(0.32-0.85)0.73(0.57-0.93)0.52(0.30-0.89)0.47(0.29-0.77)0.45(0.14-1.45)0.51.02.0Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT0.1肠癌靶向-upda PFS according to treatment and LLD statusProbability of PFSCT non-LLDCT LLDCT+cet non-LLDCT+cet LLDNumber of patients at riskCT non-LLD 352 228 105 21 4 0 CT LLD 95 70 23 3 0 0 CT+cet non-LLD 305 214 111 33 7 1CT+cet LLD 93 72 43 13 2 01.00.80.60.40.20.0048121620CT non-CT non-LLDLLD(n=352) (n=352) CT LLDCT LLD (n=95) (n=95)CT + cet CT + cet Non-LLD Non-LLD (n=305) (n=305) CT + cet CT + cet LLDLLD (n=93) (n=93)Number of eventsNumber of events209 209 42421491493535Median PFS, months Median PFS, months 7.47.49.29.29.49.411.911.995% CI 95% CI 7.2-8.47.2-8.47.4-10.37.4-10.38.0-11.08.0-11.09.1-14.69.1-14.6Months肠癌靶向-upda Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562OS 获获 益益Study/LLD status Median (m)*Pooled analysisNon-LLD(n=657) 22.0 vs 17.3LLD(n=188) 27.0 vs 27.0CRYSTALNon-LLD(n=526) 22.5 vs 17.4LLD(n=140) 27.8 vs 27.7OPUSNon-LLD(n=131) 19.8 vs 16.4LLD(n=48) 26.3 vs 23.9Hazard ratio(95% CI) 0.76(0.64-0.91) 0.81(0.56-1.16) 0.78(0.64-0.95) 0.75(0.50-1.12) 0.74(0.49-1.12) 1.20(0.46-3.15)0.51.02.0Benefit under CT+cetuximabBenefit under CT肠癌靶向-upda OS according to treatment and LLD statusProbability of OSNumber of patients at riskCT non-LLD 352 306 235 158 109 78 50 35 13 2 0 CT LLD 95 89 78 69 50 34 17 13 5 0 0 CT+cet non-LLD 305 267 217 183 128 93 63 47 18 3 0CT+cet LLD 93 89 79 63 49 35 20 18 3 1 0CT non-LLDCT LLDCT+cet non-LLDCT+cet LLD1.00.80.60.40.20.001224364860 CT CT non-LLDnon-LLD(n=352) (n=352) CT LLDCT LLD (n=95) (n=95)CT + cet CT + cet Non-LLD Non-LLD (n=305) (n=305) CT + cet CT + cet LLDLLD (n=93) (n=93)Number of eventsNumber of events29029069692372376060Median PFS, months Median PFS, months 17.317.327.027.022.022.027.027.095% CI 95% CI 15.6-19.515.6-19.523.2-30.223.2-30.219.9-24.919.9-24.923.4-31.923.4-31.9618304254MonthsCet: cetuximab; CT: chemotherapy; LLD, liver-limited disease; OS: overall survival 肠癌靶向-upda 结结 论论•对于不局限于肝脏的转移，对于不局限于肝脏的转移，C225C225 可延长可延长 mOS 4.7mOS 4.7月，肯定了月，肯定了 C225C225 用于姑息治疗的价值；用于姑息治疗的价值；•局限于肝脏的转移为化疗局限于肝脏的转移为化疗+C225 +C225 获获 RRRR 的预测因的预测因子，有助于获得切除的机会；子，有助于获得切除的机会；•需要更多病例（需要更多病例（R0R0 切除）及更长时间的随访以肯切除）及更长时间的随访以肯定定 C225C225 在局限于肝转移患者的在局限于肝转移患者的 OSOS 获益。
获益肠癌靶向-upda 小结小结: 如何合理应用如何合理应用n nC225 C225 C225 C225 适于适于适于适于 K-ras K-ras K-ras K-ras 野生型患者，用于一、二、三线均可提高野生型患者，用于一、二、三线均可提高野生型患者，用于一、二、三线均可提高野生型患者，用于一、二、三线均可提高疗效疗效疗效疗效, , , , 延长生存延长生存延长生存延长生存nK-ras G13D K-ras G13D 、、BRAF BRAF 突变为不良预后因子突变为不良预后因子, , 仍可能从仍可能从 C225 C225 治疗中获益，但治疗中获益，但BRAFBRAF突变者二线应用不能获益突变者二线应用不能获益n n一线中一线中一线中一线中 C225 C225 C225 C225 宜与宜与宜与宜与 FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI 联合联合联合联合; ; ; ; 二二二二/ / / /三线可与三线可与三线可与三线可与 Iri Iri Iri Iri 联合联合联合联合, , , , 与过去所用药物关系不大与过去所用药物关系不大与过去所用药物关系不大与过去所用药物关系不大; ; ; ; 三线可单药应用。
三线可单药应用三线可单药应用三线可单药应用n n值得关注的是值得关注的是值得关注的是值得关注的是, , , , 一线中一线中一线中一线中 C225 C225 C225 C225 明显提高缓解率与切除率，有明显提高缓解率与切除率，有明显提高缓解率与切除率，有明显提高缓解率与切除率，有手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也手术可能的肝转移为最佳适应证，无切除可能的姑息治疗也可延长生存可延长生存可延长生存可延长生存肠癌靶向-upda 治疗策略：潜在可切除治疗策略：潜在可切除 选择选择 C225C225 无切除可能无切除可能 先用先用 ？？Bev Bev Bev Bev 一、二线延长生存，一、二线可持续应一、二线延长生存，一、二线可持续应一、二线延长生存，一、二线可持续应一、二线延长生存，一、二线可持续应用用用用C225 C225 C225 C225 一线提高一线提高一线提高一线提高 RR, RR, RR, RR, 一、二、三线均可延长生存一、二、三线均可延长生存一、二、三线均可延长生存一、二、三线均可延长生存肠癌靶向-upda PEAK IIPEAK II期研究：期研究：贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + mFOLFOX6 vs. + mFOLFOX6 vs. 帕尼单抗帕尼单抗 + mFOLFOX6+ mFOLFOX6n n主要终点：主要终点： PFSPFSn n次要终点：总生存、缓解率、缓解持续时间、至进展时间、至缓解时间、安全性次要终点：总生存、缓解率、缓解持续时间、至进展时间、至缓解时间、安全性既往未经治疗的不可切除KRAS野生型mCRC(n=285)帕尼单抗6mg/kgq2w+mFOLFOX6(n=142)贝伐珠单抗5mg/kgq2w+mFOLFOX6(n=143)RPDPDmFOLFOX6 = LV 400mg/m2 iv, 5-FU 400mg/m2 iv 推注后以2,400 mg/m2 iv 46小时,奥沙利铂 85mg/m2 iv q2wSchwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)ASCO GI 2013肠癌靶向-upda 贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组PFSPFS相似相似n n所有患者亚组中，贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的所有患者亚组中，贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的PFSPFS相似相似Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)帕尼帕尼单抗抗 + mFOLFOX6贝伐珠伐珠单抗抗 + mFOLFOX61.00.80.60.40.20.0时间 (月月)10.910.1PFS0246810121416182022242628303234帕尼单抗帕尼单抗 ++mFOLFOX6mFOLFOX6贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 ++mFOLFOX6mFOLFOX6事件数事件数n/N(%)n/N(%)90/142(63)90/142(63)94/143(66)94/143(66)中位中位PFS(PFS(月月) )(95%CI)(95%CI)10.910.9(9.4–13.0)(9.4–13.0)10.110.1(9.0–12.6)(9.0–12.6)HR(95%CI,PHR(95%CI,P值值) )0.87;(0.650.87;(0.65‒ ‒1.17,P=0.35)1.17,P=0.35)肠癌靶向-upda 时间 (月)OS帕尼单抗 + mFOLFOX6贝伐珠单抗 + mFOLFOX625.4024681012141618202224262830323436381.00.80.60.40.20.0OS OS 数据未成熟数据未成熟Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)帕尼单抗帕尼单抗 ++mFOLFOX6mFOLFOX6贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 ++mFOLFOX6mFOLFOX6事件数事件数n/N(%)n/N(%)36/142(25)36/142(25)51/143(36)51/143(36)中位中位OS(OS(月月) )(95%CI)(95%CI)NRNR(28.8–NR)(28.8–NR)25.425.4(22.9–29.5)(22.9–29.5)HR(95%CI,PHR(95%CI,P值值) )0.72;(0.47–1.11,P=0.14)0.72;(0.47–1.11,P=0.14)肠癌靶向-upda 贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组ORRORR相似相似Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session)帕尼单抗帕尼单抗 + mFOLFOX6 + mFOLFOX6 (n=142)(n=142)贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + + mFOLFOX6 (n=143)mFOLFOX6 (n=143)ORR, n (%) [95% CI]ORR, n (%) [95% CI] CR CR PR PR82 (58) [49‒66]82 (58) [49‒66]3 (2)3 (2)79 (56)79 (56)76 (54) [45‒62]76 (54) [45‒62]1 (<1)1 (<1)75 (53)75 (53)SD, n (%)SD, n (%)46 (32)46 (32)46 (32)46 (32)PD, n (%)PD, n (%)4 (3)4 (3)8 (6)8 (6)无法评估无法评估/ /未进行未进行, n (%), n (%)10 (7)10 (7)12 (8)12 (8)肠癌靶向-upda FIRE IIIFIRE III：头对头比较贝伐珠单抗：头对头比较贝伐珠单抗 vs vs 西妥昔单抗一线治疗西妥昔单抗一线治疗mCRCmCRC的的IIIIII期研究期研究n n主要终点：主要终点：ORRORRn n次要终点：次要终点：PFS, OS, PFS, OS, 二次二次R0R0切除率切除率, , 安全性安全性n n资助：资助： Ludwig-Maximilians – Ludwig-Maximilians – 慕尼黑大学慕尼黑大学 ( (罗氏未参与罗氏未参与) )n n状态：状态：2012 Q42012 Q4完成所有入组，预计完成所有入组，预计2013 ASCO2013 ASCO公布数据公布数据初治初治 KRAS WT mCRC(n=750)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+ FOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗+ FOLFIRIR肠癌靶向-upda First-line chemotherapy plus cetuximab in patients grouped according to prognostic risk factors: Analysis of the CRYSTAL and OPUS studiesFolprecht G, et al. ASCO 2012; 3591哪些患者更宜一线应用哪些患者更宜一线应用 C225 C225 ？？肠癌靶向-upda Folprecht G, et al. ASCO 2012; 3591 预后分级：预后分级： 低、中、高危低、中、高危 （（ECOG PS、、No of sites、、ALP、、WBC））化疗化疗化疗化疗+C225肠癌靶向-upda Folprecht G, et al. ASCO 2012; 3591低危低危中危中危高危高危C225 在中高危组获益更明显在中高危组获益更明显肠癌靶向-upda 结果及提示•中高危患者有获益，低危患者获益不明显；中高危患者有获益，低危患者获益不明显；提示中高危患者应早用提示中高危患者应早用C225；；•对于肿瘤负荷大、进展迅速、已危及生命的对于肿瘤负荷大、进展迅速、已危及生命的应早用应早用C225.肠癌靶向-upda 一线个体化治疗策略一线个体化治疗策略n n转化性治疗转化性治疗 肿瘤负荷大肿瘤负荷大 C225 + C225 + FOLFIRIFOLFIRI 发展快威胁生命发展快威胁生命n n无切除可能无切除可能 肿瘤负荷不大肿瘤负荷不大 Bev+Bev+化化疗疗 无症状无症状 肠癌靶向-upda 一线一线C225C225失败，二线可选失败，二线可选 BEV BEV 或或 AFLIBERCEPT 一线一线 BEV BEV 失败，二线失败，二线 BEV BEV 、、AFLIBERCEPT C225C225、帕尼单抗？、帕尼单抗？二线如何选择？肠癌靶向-upda SPIRITT IISPIRITT II期研究：期研究：贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + FOLFIRI vs. + FOLFIRI vs. 帕尼单抗帕尼单抗 + + FOLFIRIFOLFIRIn n主要终点：主要终点： PFSPFSn n次要终点：缓解率次要终点：缓解率, , 缓解持续时间缓解持续时间, , 至进展时间至进展时间, , 至缓解时间至缓解时间, , 疾病控制率疾病控制率, , 总生存总生存既往接受过安维汀联合含奥沙利铂方案治疗的KRAS野生型mCRC患者(n=182)帕尼单抗6mg/kgq2w+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 5或10mg/kgq2w+FOLFIRI(n=91)RPDPDHecht, et al. Abstract 454 (presented Saturday January 26, poster session)FOLFIRI = 伊立替康 180mg/m2 d1, LV 400mg/m2 d1 5-FU 400mg/m2 静脉推注后以 2,400mg/m2 连续输注46小时 (前2个周期)，如无明显副反应增加至3,000mg/m2ASCO GI 2013肠癌靶向-upda 贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组PFSPFS相似相似n n所有患者亚组中，所有患者亚组中，贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的组与帕尼单抗组的PFSPFS相似相似Hecht, et al. Abstract 454 (presented Saturday January 26, poster session)1.00.80.60.40.20.0时间 (月月)帕尼单抗 + FOLFIRI (n=91)贝伐珠单抗 + FOLFIRI (n=91)9.27.7PFS02468101214161820222426283032帕尼单抗帕尼单抗 ++FOLFIRI(n=91)FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗贝伐珠单抗++ FOLFIRI(n=91)FOLFIRI(n=91)事件数事件数n/N(%)n/N(%)53/91(58)53/91(58)52/91(57)52/91(57)中位中位PFS(PFS(月月) )(95%CI)(95%CI)7.77.7(5.7–11.8)(5.7–11.8)9.29.2(7.8–10.6)(7.8–10.6)HR(95%CI)HR(95%CI)1.01(0.681.01(0.68‒ ‒1.50)1.50)肠癌靶向-upda 贝伐珠单抗贝伐珠单抗组与帕尼单抗组组与帕尼单抗组OSOS相似相似Hecht, et al. Abstract 454 (presented Saturday January 26, poster session)帕尼帕尼单抗抗 + FOLFIRI (n=91)贝伐珠单抗+ FOLFIRI (n=91)OS18.021.4048121620242832364044485256时间 (月月)1.00.80.60.40.20.0帕尼单抗帕尼单抗 + + FOLFIRI (n=91)FOLFIRI (n=91)贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + + FOLFIRI FOLFIRI (n=91)(n=91)事件数事件数n/N (%)n/N (%)66/91 (73)66/91 (73)68/91 (75)68/91 (75)中位中位( (月月) ) (95% CI)(95% CI)18.0 18.0 (13.5–21.7)(13.5–21.7)21.4 21.4 (16.5–24.6)(16.5–24.6)HR (95% CI)HR (95% CI)1.06 (0.75–1.49)1.06 (0.75–1.49)肠癌靶向-upda 个体化策略：个体化策略：个体化策略：个体化策略： 1. 1. 1. 1. 肿瘤负荷大、发展快、有症状，需缩小肿肿瘤负荷大、发展快、有症状，需缩小肿肿瘤负荷大、发展快、有症状，需缩小肿肿瘤负荷大、发展快、有症状，需缩小肿瘤瘤瘤瘤 时，改用时，改用时，改用时，改用 C225 + IRIC225 + IRIC225 + IRIC225 + IRI 2. 2. 2. 2. 不需缩小肿瘤，二线继续不需缩小肿瘤，二线继续不需缩小肿瘤，二线继续不需缩小肿瘤，二线继续 BEVBEVBEVBEV，三线，三线，三线，三线 C225 C225 C225 C225 3. 3. 3. 3. 考虑不良反应考虑不良反应考虑不良反应考虑不良反应一线 Bev 失败后，二线如何选择？ 二线二线 Bev Bev 与与 帕尼单抗总体疗效（生存期）相近帕尼单抗总体疗效（生存期）相近 RR RR 不同：不同：Bev + Bev + 二线化疗二线化疗 6% 6% （（TML)TML) C225 + Iri 23% C225 + Iri 23% (Bond 1(Bond 1））肠癌靶向-upda 新药新药 RegorafenibRegorafenib：： 三、四线治疗三、四线治疗肠癌靶向-upda CORRECT III期研究：期研究：Jeffers et al. Abstract 381 (presented Saturday January 26, poster session)2:1既往经治疗的mCRC (n=760)*瑞戈非尼 + BSC (n=505)安慰剂 + BSC(n=255)RPDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗(如KRAS野生型)Grothey, et al. ASCO GI 20121.00.80.60.400.202468101214PFS 估计值024681012时间 (月)安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.49(95% CI: 0.42–0.58)p<0.000001PFSOS 估计值1.00.80.60.400.2时间 (月)安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.79 (95% CI: 0.66–0.94)p=0.0038OS5.06.41.71.92012ESMO肠癌靶向-upda 按需选择：各线安排按需选择：各线安排西妥昔瑞戈非尼贝伐珠单抗4线靶向药物一线一线二线二线三线三线四线四线贝伐珠单抗3线靶向药物西妥昔瑞戈非尼贝伐珠单抗急需急需 RR不需不需 RR肠癌靶向-upda 1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2012; 4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Grothey, et al. Lancet 2012不需不需 RR RR 的整体治疗策略的整体治疗策略贝伐 + 化疗A*1,2PD >3个月**,†一线治疗KRAS WT贝伐 + 化疗B*3PD瑞戈非尼5PDKRAS MT二线治疗三线治疗四线治疗瑞戈非尼5EGFR抑制剂4初始不可切除初始不可切除mCRC*循证医学提示含奥沙利铂或循证医学提示含奥沙利铂或伊立替康化疗伊立替康化疗**无显著的贝伐珠单抗相关毒性无显著的贝伐珠单抗相关毒性†如如PD<3个月，治疗选择应基于个月，治疗选择应基于临床判断，因为目前尚无处理临床判断，因为目前尚无处理该种情形的已经确立的证据该种情形的已经确立的证据需需 RR肠癌靶向-upda 肠癌靶向-upda 。
