阿司匹林的研发历史与作用机制概述.ppt

阿司匹林的研发历史与作用机制概述阿司匹林的研发历史与作用机制概述目录目录21.1.阿司匹林的历史阿司匹林的历史2.阿司匹林一级预防研究3.阿司匹林未来的循证医学支持31897-08-10：：菲利克斯菲利克斯·霍夫曼霍夫曼首次首次合成高纯度性质稳定的乙酰水杨酸合成高纯度性质稳定的乙酰水杨酸1899-03-06: ASPIRIN®,作为一个商标作为一个商标正式在柏林帝国商务部专利局正式在柏林帝国商务部专利局注册注册1969: 阿司匹林作为止痛药，阿司匹林作为止痛药，伴随阿波罗伴随阿波罗11号首次号首次登月登月升空升空1985-10-09:美国卫生与民众服务部长玛美国卫生与民众服务部长玛格丽特格丽特·赫克勒宣布：一天一片阿司匹林，赫克勒宣布：一天一片阿司匹林，有效预防有效预防第二次心肌梗死发作第二次心肌梗死发作1982: Sir John Vane爵士因发现阿司爵士因发现阿司匹林的作用机制而获得匹林的作用机制而获得诺贝尔奖诺贝尔奖1988: 轰动一时的轰动一时的“内科健康医师研究内科健康医师研究”公布：阿司匹林降低心脏事件发生公布：阿司匹林降低心脏事件发生44%5一路走来一路走来FDA批准阿司匹林用于TIA或脑卒中的二级预防FDA推荐阿司匹林做为预防心脏事件发生的常规用药1971年，拜耳阿司匹林加维生素C的泡腾片问世；1993年，拜耳阿司匹林肠溶片上市。

1899年3月6日，阿司匹林的发明专利申请被通过拜阿司匹灵®100mg在中国上市规范使用阿司匹林中国专家共识达成SFDA批准拜阿司匹灵®100mg肠溶片用于心肌梗死一级预防阿司匹林上市1898年1980年1996年2003年2009年2006年目录目录61.阿司匹林的历史2.阿司匹林一级预防研究3.阿司匹林未来的循证医学支持7自1988年众多研究证实了阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的作用坚实的循证证据：一级预防坚实的循证证据：一级预防8写入我国医学生的教科书写入我国医学生的教科书u长期服用阿司匹林和给予有效的降血脂治疗可促使粥样斑块稳定，减少血栓形成，降低不稳定型心绞痛和心肌梗死的发生率如无禁忌，急性冠状动脉综合征后应该无限期应用阿司匹林u如果存在动脉粥样血栓形成的危险因素，如患糖尿病，或对于高血压患者，如果年龄大于50岁或者存在高脂血症、糖尿病等，应口服阿司匹林预防一级预防(75～100mg/d)Physicians’ Health Study (PHS): designPHS trial (1989)设计设计随机，双盲，安慰剂对照随机，双盲，安慰剂对照目的目的评估低剂量阿司匹林是否影响心血管事件的发生率和死亡率评估低剂量阿司匹林是否影响心血管事件的发生率和死亡率患者患者22,071 22,071 例健康男性内科医师例健康男性内科医师 ( (年龄年龄4040-8484岁岁) )分组分组11,037 11,037 例内科医师服用阿司匹林例内科医师服用阿司匹林325325毫克毫克/ /隔天一次用药隔天一次用药11,034 11,034 例内科医师不服用阿司匹林例内科医师不服用阿司匹林主要终点主要终点首次心肌梗死首次心肌梗死( (致死的致死的, , 非致死的非致死的, , 总体的总体的), ), 卒中卒中( (致死的致死的, , 非致非致死的死的, , 总体的总体的), ), 和复合事件和复合事件 ( (非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死, , 非致死性脑卒非致死性脑卒中中, , 心血管事件死亡心血管事件死亡) )的发生率的发生率平均随访平均随访5.2 5.2 年年( (提前终止提前终止) )CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.1. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321129−35.Section 49内科医师健康研究（内科医师健康研究（PHS):PHS):设计设计PHS trial (1989)Design Randomised, double-blind, placebo-controlled trialObjectiveTo determine whether low-dose aspirin decreases CV morbidity and mortality Patients22,071 healthy male physicians (aged 40−84 years)Regimen11,037 physicians received aspirin 325 mg every other day and 11,034 received no aspirin Primary endpointIncidence of first MI (fatal, nonfatal, total), stroke (fatal, nonfatal, total), and the combined events (nonfatal MI, nonfatal stroke, CV death)Mean follow-up5.2 years (terminated early)内科医师健康研究内科医师健康研究 (PHS): (PHS): 结果结果首次心肌梗死风险降低首次心肌梗死风险降低44%44%致死性心肌梗死风险降低致死性心肌梗死风险降低66%66%非致死性心肌梗死风险降低非致死性心肌梗死风险降低41%41%严重血管事件风险降低严重血管事件风险降低18%18%试验提前终试验提前终止止 –– 大部大部分终点降低分终点降低程度极其显程度极其显著著*Nonfatal MI, nonfatal stroke, cardiovascular death.MI, myocardial infarction.Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129−35.Section 410Physicians’ Health Study (PHS): resultsThe trial was terminated early – there was an impressive reduction in most endpoints44% reduction in risk of first MI66% reduction in risk of fatal MI41% reduction in risk of nonfatal MI18% reduction in risk of severe vascular events*Physicians’ Health Study (PHS): resultsCRP, C-reactive protein; MI, myocardial infarction.1.Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129−35;2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997;336:973–9.Should you wish to use this slide outside Bayer Schering Pharma, please contact the publisher for permissionSection 411内科医师健康研究（内科医师健康研究（PHS):PHS):结果结果安慰剂安慰剂阿司匹林阿司匹林心心肌肌梗梗死死相相对对风风险险（（ % % ））血浆血浆C-C-反应蛋白的四分位数反应蛋白的四分位数Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: designHOT trial (1998)设计设计随机，双盲随机，双盲目的目的评估除抗高血压治疗外阿司匹林是否降低主要心血管事件发生率评估除抗高血压治疗外阿司匹林是否降低主要心血管事件发生率患者患者18,790 18,790 例男性和女性患者例男性和女性患者( (年龄年龄5050−80 80 岁岁; ; 平均平均 61.5 61.5 岁岁) )：：9,399 9,399 例患者服用阿司匹林例患者服用阿司匹林 9,391 9,391 例患者不服用阿司匹林例患者不服用阿司匹林方法方法阿司匹林阿司匹林 75 75 毫克毫克/ /天随机加入抗高血压治疗天随机加入抗高血压治疗( (非洛地平，非洛地平， 如果必如果必要，要，3535−45% 45% 病例逐步使用血管紧张素转换酶抑制剂病例逐步使用血管紧张素转换酶抑制剂 ，，B B受体阻滞受体阻滞剂剂, , 利尿剂）利尿剂） 中中平均随访平均随访3.8 3.8 年年 ( (范围范围 3.3 3.3−4.9 4.9 年年) )ACE, angiotensin converting enzyme; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755−62.Section 412高血压最佳治疗研究（高血压最佳治疗研究（HOT)HOT)：设计：设计HOT trial (1998)Design Randomised, double-blindObjectiveTo assess whether aspirin, in addition to antihypertensive therapy, reduces the incidence of major CV eventsPatients18,790 men and women (aged 50−80 years; mean 61.5 years)9,399 patients received aspirin and 9,391 received placeboRegimenAspirin 75 mg/day was randomly added to antihypertensive treatment (felodipine and if necessary stepwise ACE inhibitors in 35−45% cases, beta-blockers, diuretics) Mean follow-up3.8 years (range 3.3−4.9 years)高血压最佳治疗研究（高血压最佳治疗研究（HOTHOT）：结果）：结果CV, cardiovascular.1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755−62.Section 413事事件件比比率率（（ % % ））阿司匹林阿司匹林7575毫毫克克/ /天天（（n=9399)n=9399)不服用阿不服用阿司匹林司匹林 （（n=9391n=9391））主要心血管事件降低主要心血管事件降低（（p=0.03p=0.03））Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: resultsMI, myocardial infarction.1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755−62.Section 414高血压最佳治疗研究（高血压最佳治疗研究（HOT)HOT)：结果：结果事事件件比比率率（（ % % ））阿司匹林阿司匹林7575毫毫克克/ /天天（（n=9399)n=9399)首次心肌梗死降低首次心肌梗死降低（（p=0.002p=0.002））不服用阿不服用阿司匹林司匹林 （（n=9391n=9391））Aspirin was most beneficial in hypertensive patients with CKD*15*Based on a sub-analysis of the HOT study.CI, confidence interval; CKD, chronic kidney disease; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; GFR, glomerular filtration rate; MI, myocardial infarction.1. Jardine MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:956–65..低剂量阿司匹林使患有慢性肾脏病的高血压患者主要心血管疾病风险降低低剂量阿司匹林使患有慢性肾脏病的高血压患者主要心血管疾病风险降低66%, 卒卒中风险降低中风险降低79% ，心血管死亡率降低，心血管死亡率降低64%Should you wish to use this slide outside Bayer Schering Pharma, please contact the publisher for permission阿司匹林使慢性肾脏病的高血压患者获益最大化阿司匹林使慢性肾脏病的高血压患者获益最大化Low-dose aspirin reduced major CVD by 66%, stroke by 79% and CV mortality by 64% in hypertensive patients with CKD58心血管死亡数总体死亡数事件/患者数有利于 阿司匹林有利于 安慰剂危险比P　阿司匹林 安慰剂　　　-95%趋势心血管死亡数　GFR 60 98/7517 90/7461　1.08(0.81-1.43)0.04GFR 45-5927/1527 30/1556　0.92(0.54-1.54)GFR<456/26417/272　0.36(0.14-0.90)总体131/9308137/9289　0.85(0.75-1.21)总体死亡数　GFR 60 219/7517217/7461　1.00(0.83-1.20)0.04GFR 45-5947/1527 54/1556　0.89(0.60-1.31)GFR<4515/26430/272　0.51(0.27-0.94)总体281/9308301/9289　0.93(0.79-1.09) 危险率（95%CI）0.1 0.5 1.0 2.0Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial: conclusions““除了抗高血压治疗获益外，阿司匹林使致死性和非致死性严重心肌除了抗高血压治疗获益外，阿司匹林使致死性和非致死性严重心肌梗死大幅获益，其发生率降低多达梗死大幅获益，其发生率降低多达36% (36% (可能获益为可能获益为 15 15 - -51%), 51%), 并且并且每每10001000例患者使用阿司匹林治疗一年能够预防例患者使用阿司匹林治疗一年能够预防1-51-5例心肌梗死发生例心肌梗死发生( (糖糖尿病患者为尿病患者为2.52.5例心肌梗死例心肌梗死/1000/1000人年人年) )。

慢性肾脏病的患者与正常肾功能的患者相比阿司匹林治疗显著阻止慢性肾脏病的患者与正常肾功能的患者相比阿司匹林治疗显著阻止了更多心血管事件了更多心血管事件, , 心血管事件死亡数心血管事件死亡数, , 各种原因死亡数各种原因死亡数 所有心血所有心血管事件获益似乎比出血风险更有价值管事件获益似乎比出血风险更有价值 CV, cardiovascular; CKD, chronic kidney disease; MI, myocardial infarction.1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755−62.Section 416高血压最佳治疗研究（高血压最佳治疗研究（HOTHOT）：分析）：分析“The investigation of the effects of a small dose of aspirin versus placebo in treated patients with hypertension … provides very clear evidence of a substantial beneficial action of aspirin on fatal and nonfatal acute MI, the incidence of which was reduced by as much as 36% (with the possibility of a benefit between 15 and 51%), and the prevention of 1−5 MIs per 1,000 patients treated for 1 year (and 2.5 MIs per 1,000 patient-years in patients with diabetes mellitus) in addition to the benefit achieved by antihypertensive therapy.”“Aspirin therapy prevented significantly more CV events, CV deaths, and all-cause deaths in patients with CKD than in subjects with normal kidney function. The overall CV benefits appear to outweigh bleeding risks.” Women’s Health Study (WHS): designWHS trial (2005)WHS trial (2005)设计设计随机，双盲，安慰剂对照，随机，双盲，安慰剂对照， 2 x 2 2 x 2 析因析因目的目的评估健康女性心血管事件的一级预防评估健康女性心血管事件的一级预防患者患者39,876 39,876 健康女性健康女性 ，年龄，年龄  45 45 岁岁分组分组19,934 19,934 例服用阿司匹林例服用阿司匹林 100 100 毫克毫克 / /隔一天隔一天19,942 19,942 例服用安慰剂例服用安慰剂主要终点主要终点非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管相关死亡的复合终非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管相关死亡的复合终点点平均随访平均随访10.1 10.1 年年( (范围范围 8.2 8.2−10.9 10.9 年年) )CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.1. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293−304.Section 417女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）：设计）：设计WHS trial (2005)设计Randomised, double-blind, placebo-controlled, 2 x 2 factorialObjectiveTo demonstrate primary prevention of CV events in healthy womenPatients39,876 apparently healthy women aged 45 yearsRegimen19,934 women received aspirin 100 mg every other day and 19,942 received placebo Primary endpointCombination of nonfatal MI, nonfatal stroke, CV-related death Mean follow-up10.1 years (range 8.2−10.9 years)Women’s Health Study (WHS): resultsCV, cardiovascular.1. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293−304.Should you wish to use this slide outside Bayer Schering Pharma, please contact the publisher for permission总体脑卒中风险降低总体脑卒中风险降低17%17% (p=0.04)(p=0.04)缺血性脑卒中风险降低缺血性脑卒中风险降低24%24% (p=0.009(p=0.009)Section 418女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）：结果）：结果17% reduction in the risk of total stroke (p=0.04)24% reduction in the risk of ischaemic stroke (p=0.009)脑卒中累计发生率脑卒中累计发生率缺血性脑卒中累计发生率缺血性脑卒中累计发生率随访（年）随访（年）随访（年）随访（年）阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂Women’s Health Study (WHS): aspirin is effective in women aged ≥65 yearsCV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.1. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293−304.Section 419女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）：阿司匹林使年龄）：阿司匹林使年龄≥ ≥ 6565岁女性获益岁女性获益首次心血管事件风险降低首次心血管事件风险降低26%26%（（p=0.008p=0.008））心肌梗死风险降低心肌梗死风险降低34%34%（（p=0.04p=0.04））缺血性脑卒中风险降低缺血性脑卒中风险降低34%34%（（p=0.05p=0.05））总体脑卒中风险降低总体脑卒中风险降低22%22%（（p=0.13p=0.13，，NSNS））JPAD study: design JPAD trial (2008)JPAD trial (2008)设计设计多中心多中心, 前瞻性前瞻性, 随机随机, 盲法盲法目的目的检测阿司匹林在检测阿司匹林在2 2型糖尿病伴动脉粥样硬化一级预防中的有效性型糖尿病伴动脉粥样硬化一级预防中的有效性患者患者2, ,539 例患者例患者( (平均年龄平均年龄 65 65 岁；岁； 55% 55% 男性男性) ) ，患有，患有2 2型糖尿病且型糖尿病且无动脉粥样硬化史无动脉粥样硬化史分组分组1,262 1,262 例病人随机服用阿司匹林例病人随机服用阿司匹林8181−100 100 毫克毫克/ /天天 1,277 1,277 例病人随机服用安慰剂例病人随机服用安慰剂主要终点主要终点动脉粥样硬化事件动脉粥样硬化事件, 包括致死性或非致死性缺血性心脏病包括致死性或非致死性缺血性心脏病, 致死性致死性或非致死性脑卒中或非致死性脑卒中, 和周围动脉疾病和周围动脉疾病平均随访平均随访4.4 4.4 年年IHD, ischaemic heart disease; JPAD, Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes; PAD, peripheral artery disease.1. Ogawa H, et al. JAMA 2008;300:2134−41.Section 420JPAD trial (2008)Design Multicentre, prospective, randomised, blinded, endpoint trialObjectiveTo examine the efficacy of aspirin for the primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes Patients2,539 patients (mean age 65 years; 55% males) with type 2 diabetes without a history of atherosclerotic diseaseRegimen1,262 patients randomised to receive aspirin 81−100 mg/day and 1,277 patients randomised to receive placeboPrimary endpointAtherosclerotic events, including fatal or nonfatal IHD, fatal or nonfatal stroke, and PADMean follow-up4.4 yearsJAPDJAPD研究：设计研究：设计the Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes studythe Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes studyJPAD study: resultsJPAD, Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes.1. Ogawa H, et al. JAMA 2008;300:2134−41.·相比安慰剂，阿司匹林显著降低冠状动脉和脑血管复合事件相比安慰剂，阿司匹林显著降低冠状动脉和脑血管复合事件 (p=0.008) (p=0.008) ·阿司匹林安全性优良阿司匹林安全性优良, , 不增加出血性卒中的风险不增加出血性卒中的风险 心血管事件心血管事件降低降低20%20%年龄年龄≥65 ≥65 岁的患岁的患者心血管事件者心血管事件降低降低32%32%Section 421·Aspirin produced a significant reduction in the combination of fatal coronary and cerebrovascular events compared with placebo (p=0.008) ·Aspirin had an excellent safety profile, with no increase in the risk of haemorrhagic stroke20% reduction in CV eve32% reduction in CV events in patients ≥65 yearsJPADJPAD研究：结果研究：结果目录目录221.阿司匹林的历史2.阿司匹林一级预防研究3.阿司匹林未来的循证医学支持正在进行的正在进行的ISS——一级预防一级预防23研究涉及领域国家进程ASCEND1型及2型糖尿病一级预防(+/-ω游离脂肪酸)英国进行中JPPP老年糖尿病患者心血管病一级预防日本进行中 (2005年开始; 2011年结束)Longitudinal study on platelet activation during the development of type 2 diabetes (Patrono II)糖耐量受损/糖尿病患者血小板活性意大利2010计划CVD risk and prevention in early glucose intolerance糖尿病前期; 内皮功能(血流介导性)美国进行中ACCEPT-D低剂量阿司匹林对糖尿病患者心血管疾病的一级预防作用意大利进行中正在进行的正在进行的ISS——一级预防一级预防24研究涉及领域国家进程ASPREE老年患者主要心血管事件一级预防, 及在认知能力下降、痴呆或残疾方面的可能作用(“阿司匹林能延长健康寿命吗?”)澳大利亚和美国进行中 (计划5年)FAVOURED 需进行血液透析治疗的慢性瘘患者早期血栓形成一级预防澳大利亚、新西兰进行中 (2007年开始; 3 年招募)正在进行的正在进行的ISS——二级预防二级预防25研究涉及领域国家进程WARFASA静脉血栓栓塞及心血管事件复发二级预防 (华法林 vs 阿司匹林)意大利进行中，但招募缓慢(2004年开始)SILENCE 无症状性脑血管病变复发二级预防意大利进行中 (2006年开始)WARCEF预防心脏射血分数降低患者静脉血栓栓塞及心血管事件复发(华法林 vs 阿司匹林)德国、波兰、罗马尼亚、捷克共和国、美国、匈牙利、荷兰、阿根廷、保加利亚、奥地利、俄国、拉脱维亚、印度进行中，但招募缓慢(2002年开始; 2013年结束)ATACAS 阿司匹林及凝血酶用于冠状动脉手术患者澳大利亚进行中正在进行的正在进行的ISS——肿瘤肿瘤26研究涉及领域国家进程J-CAPP息肉/癌症二级预防，阿司匹林 vs 安慰剂日本进行中(2007年开始)J-FAPP家族性腺瘤息肉病预防研究日本进行中ASCOLT 肿瘤(结直肠的) (最后一个化疗周期期间，阿司匹林200 mg vs 安慰剂)新加坡、香港、印尼、中国、印度进行中 (2008年在新加坡开始)Lung cancer阿司匹林对非小细胞性肺癌存活率的影响英国至今未招募(预计2020完成)Colorectal cancer阿司匹林联合精氨酸限制的饮食对结直肠癌患者标记物的影响美国进行中(预计2012年完成)Colorectal cancer阿司匹林对结直肠癌Dukes C期及结直肠癌Dukes B期高危患者的作用中国、印度、印度尼西亚、新加坡进行中Breast cancer阿司匹林对女性乳腺癌患者血管生成蛋白的作用美国进行中(预计2011年完成)Barrett’s esophagus阿司匹林联合或不联合埃索美拉唑对Barrett食管患者的作用美国, Canada进行中(预计2012年完成)Colorectal cancer阿司匹林和依福地平对结直肠癌高危患者的作用(家族性腺瘤性息肉病)英国进行中(预计2019年完成)Barrett’s metaplasia阿司匹林联合或不联合埃索美拉唑对Barrett化生患者食管癌的预防作用英国进行中(预计2019年完成)Prostate tissue阿司匹林对前列腺上皮细胞及COX-2基因表达的作用美国进行中J-CAPP息肉/癌症二级预防，阿司匹林 vs 安慰剂日本进行中(2007年开始)J-FAPP家族性腺瘤息肉病预防研究日本进行中ASCOLT 肿瘤(结直肠的) (最后一个化疗周期期间，阿司匹林200 mg vs 安慰剂)新加坡、香港、印尼、中国、印度进行中 (2008年在新加坡开始)正在进行的正在进行的ISS——基础基础27研究涉及领域国家进程SMART 镰状细胞贫血反应试验(认知功能)美国进行中Angiogenesis inhibition by various mechanisms机制研究美国2010年开始Esomeprazole versus Esomeprazole and aspirin in Barrett’s Esophagus patientsBarrett食管 (评估组织中平均PGE2浓度改变)美国进行中(2007年开始)Thrombocyte function and thrombocyte synthesis 对ACS患者凝血细胞功能测定德国进行中Platelet variability (pilot study)测量体外给予阿司匹林后人类血小板蛋白模式意大利进行中。