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第十三章 甾类药物 (Steroidal Hormones)1雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及有关合成类似物雄甾烷雌甾烷孕甾烷2第一节 雄性激素和蛋白同化激素(Androgens and Anabolic Agents)•结构特点：4-烯-3-酮；17 -羟基或酯•作用：男性；促进蛋白合成•治疗：蛋白代谢系统和内分泌系统3雄酮、睾丸素（作用时间短，口服无效）4对睾丸素结构改造•17-羟基酯化：增加脂溶性（延效）•17-甲基：增加位阻，增加稳定性（难代谢氧化）丙酸睾酮睾丸素环戊酸酯甲基睾丸素54-引入卤素或19-去甲，A环改造•降低雄性激素活性，增加蛋白同化作用苯丙酸诺龙康复龙6丙酸睾酮•结构特点： ， -不饱和酮结构（紫外吸收）•睾酮长效衍生物，注射一次维持药效2-4天*7甲睾酮•化学名：17-17 -羟基雄甾-4-烯-3-酮•白色晶性粉末，吸湿•作用：男性缺乏睾丸素引起疾病；女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌•毒性：黄疸、男性化*8•苯丙酸诺龙：19-去甲-17 -羟基-4-雄甾烯-3-酮-17 -苯丙酸酯•结构特点： 19-去甲•蛋白同化激素，作用持久，雄激素作用小，促进蛋白质合成，抑制氨基酸分解，使钙磷沉淀和促进骨组织生长•临床：慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、发育不良等•副作用：男性、黄疸、肝功能障碍等*9达那唑：17 -孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异恶唑-17-醇（炔睾醇、安宫唑）•A环改造雄激素药物•弱雄性激素，蛋白同化作用和抗孕激素•治疗：子宫内膜异位首选，预防纤维性乳腺炎结节；性早熟、系统性红斑狼疮、血友病等10三、构效关系•基本结构：5-雄甾烷•1、3-酮和3-OH的引入使雄激素活性增加•2、17-OH成酯具有长效作用•3、 17-烷基引入阻止17-基团代谢，可口服•4、2位引入取代基（如羟亚甲基）或对A环进行修 • 饰，同化作用增加•5、19-去甲基雄激素增加蛋白同化活性，降低雄性• 活性11四、雄性激素拮抗剂•1、雄性激素受体拮抗剂：氟他胺•2、雄性激素生物合成抑制剂（抑制5  -还原 • 酶）：非那雄胺氟他胺非那雄胺12第二节 雌激素类药物（Female Sex Hormones and Agents)•结构特点：A环为芳环，3位酚羟基或酯；17-羟基、酮基或酯•主要药物：雌激素13一、甾类雌激素•20世纪30年代：雌酚酮、雌三醇、雌二醇雌酚酮雌三醇 雌二醇14结构改造：延长药效（酯化）戊酸雌二醇苯甲酸雌二醇15增加位阻，防氧化：17-乙炔基炔雌醇炔雌环戊醚16代表药物•炔雌醇：3-羟基-19-去甲-17 -孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇•溶解性：溶于NaOH溶液；酸性（3-OH）•显色：硫酸中；硝酸银沉淀（ ）•口服避孕药中最常用雌激素组分•高效、长效（3-醚化，脂溶性增加，代谢减慢）•临床：月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等•与孕激素如炔诺酮、甲地孕酮配伍口服避孕*17雌二醇•化学名：雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇•结构特点：雌烷母环、A环芳环，无19-去甲•稳定性：空气中稳定，17-OH（体内氧化，失活；酯化、长效）•酸碱性：C-3酚羟基，弱酸性•代谢：雌三醇，3-/17-OH硫酸酯或葡萄糖醛酸酯•临床：卵巢功能不全病症（更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等）*18尼尔雌醇•3-环戊氧-19-去甲-17 -孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔- 16 ， 17  -二醇（雌三醇、E3醚、CEE3）•口服长效雌激素•雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合症19二、非甾体类雌激素己烯雌酚反式有效； FeCl3显色作用：同雌二醇；事后避孕药20三、构效关系•共同结构：A环芳构化、3-OH、19-去甲基和17-含氧功能基•（1）17 -OH和3-OH之间保持一定距离•（2）17 引入乙炔基具有口服活性•（3）甾核非必需基团，满足雌激素结构特征的二苯乙烯衍 • 生物和天然化合物也具有雌激素活性•（4）具有刚性和惰性骨架，形成氢键基团（=O、-OH、- • NH等）之间距离应在0.85nm,分子宽度为0.38nm•（5）3-OH和/或17-OH成酯，延长疗效或提高药物作用选• 择性21四、抗雌激素类药物氯米芬氯米芬雷洛昔芬雷洛昔芬他莫昔芬他莫昔芬22第三节 孕激素类药物（Progestogen Agents)•一、孕激素和甾体避孕药•临床：预防先兆流产，治疗子宫内膜移位•口服避孕药成分•结构特征：A环4-烯-3-酮，17-甲基酮•黄体酮（孕酮）：口服无效，肌注231. 孕酮类孕激素•17 -引入OH:孕激素活性下降；•成酯：作用增强持久；•6-引入双键、氯或甲基：作用增强醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮安宫黄体酮安宫黄体酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮242. 睾酮类孕激素•睾丸素17-引入乙炔：失去雄激素活性，显示孕激素活性•19-去甲：合成有特色高效孕激素炔诺酮炔诺酮米非司酮米非司酮18-甲基炔诺酮肟甲基炔诺酮肟25黄体酮•化学名：孕甾-4-烯-3，20-酮•两种晶型：  -（稀醇）/ -（石油醚），活性无差别•结构特点：C-20甲基酮，亚硝基铁氰化钠反应蓝紫色；与异烟肼成浅黄色；盐酸羟胺成二肟；•临床：黄体机能不足的先兆性流产和习惯性流产、月经不调等*26醋酸甲地孕酮•高效避孕药，无雌激素和雄激素活性，与雌激素类药物配伍用做避孕药27醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）•较强孕激素，无雌激素活性，口服或注射•口服经肝代谢：硫酸、葡萄糖醛酸结合尿排泄•临床：通经、功能性子宫出血、先兆或习惯性流产、子宫内膜异位症•大剂量可用长效避孕针，1次/150mg/3个月*28炔诺酮•17 -羟基-19-去甲-17 -孕甾-4-烯-20-炔-3-酮•19-去甲睾丸素衍生物：口服强效睾酮类孕激素，抑制排卵作用强•沉淀反应：硝酸银•临床：功能性子宫出血、不孕、子宫内膜移位；与炔雌醇合为短效口服避孕药•17-羟基成庚酸酯：长效避孕药•左炔诺酮活性更强：18-多一甲基*29左炔诺孕酮•强效抑制排卵，生物利用度好•与炔雌醇配伍---短效口服避孕药；改变剂型—长效•第一个实现工业化生产全合成甾体激素，药效、药代总评价优于炔诺酮，副作用少，世界广泛使用避孕药30双炔失碳酯•2  ，17-二乙炔基-2，17-二羟基-A-降雄甾烷-2，17-二丙酸酯（抗孕53号）• 体有效，无效•硫酸：红棕色； 沉淀：硝酸银•属A环失碳雄甾烷二醇的酯衍生物，国内首创•小剂量与孕激素协同作用，大剂量抗孕激素•抑制排卵，抑制子宫内膜发育，抗着床•制剂：肠溶糖衣片31二、构效关系•1、4-烯-3-酮是孕激素活性必须结构：17 -OH黄体酮和19-去甲雄甾（即雌甾）衍生物•2、17 -OH酯化，延长作用时间，口服有效•3、6-位引入双键、-CH3和-Cl增强孕激素活性，口服有效•4、雄激素17 -位引入乙炔基，获孕激素活性，再去掉C-10甲基，活性增加，可口服；C-18增加甲基，进一步提高活性•5、C-11引亚甲基，活性进一步提高，无雄、雌激素活性•6、B环和D环引入双键，孕激素活性增加32三、抗孕激素药：米非司酮•以炔诺酮为先导化合物结构修饰而得新型化合物•结构特点：C-11 -二甲氨基苯基（孕激素转成抗孕激素）；17- 丙炔基（比乙炔基稳定）；9，10-双键（共轭性增加）•具有独特药代动力学，较长的消除半衰期•作用：竞争性与孕激素和皮质激素受体结合，抗孕激素和抗皮质激素；抗早孕与前列腺素类药合用•口服迅速，肝脏首过效应明显•代谢：N-去甲基，N-双去甲基和丙炔醇*33甾体避孕药•主要成分：孕甾类药物和（或）雌甾类药物•根据作用环节不同分类•1、抑制排卵：雌激素、孕激素•2、影响子宫和胎盘功能•3、主要阻碍受精药：低剂量孕激素，外用杀精子剂及绝育药•4、抗孕卵着床药：大剂量孕激素及其他•甲基炔诺酮：1，2•双炔失碳酯：4，1，234第四节、肾上腺皮质激素类药物（Adrenocorticoids Agents)•对维持生命重要意义（7/40）•生理作用特点分类•盐皮质激素：调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡•糖皮质激素（抗炎激素）：与糖、脂肪、蛋白质代谢及生长发育有关；大剂量可抗炎、抗毒、抗休克和抗过敏等。

35一、肾上腺皮质激素类药物的发展•1827年：发现延长生命作用•1949年：对类风湿性关节炎确切疗效•糖皮质激素用于治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应疾病等•副作用大：水盐代谢紊乱、水肿、糖尿病、并发症、加重感染，诱发精神症状等•结构改造36共同结构特征：含4-烯-3-酮基、17 -羟甲基酮孕甾烷•糖皮质激素：C11有氧原子氢化可的松 皮质醇醛甾酮37结构改造：增加抗炎，降低副作用•1，2-位引入双键：副作用降低，抗炎增加泼尼松氢化泼尼松386 引入甲基或卤素、9 引入卤素，16 引入羟基或甲基：增加抗炎作用，减轻钠潴留副作用氟轻松肤轻松地塞米松氟美松治疗各类皮炎和牛皮癣优良外用药倍他米松活性强，副作用小39醋酸氢化可的松•临床：治疗关节炎、风湿症、免疫抑制、抗休克•醋酸泼尼松龙•临床：活动性风湿性、红斑浪疮等胶原性疾病、严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病•醋酸氟轻松•临床：神经性/接触性/脂溢性皮炎、湿疹、牛皮癣等皮肤病，与抗生素合用醋酸氢化可的松醋酸泼尼松龙醋酸氟轻松*40醋酸地塞米松•16 -甲基-11  ，17  ，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯•稳定性：空气中稳定，避光保存；与KOH醇溶液共热，21-乙酰基水解；•显色：醇酮与碱性酒石酸铜；•氟专一反应：NaOH，茜素络酸及硝酸亚铈（紫兰色）；•作用强，持久，抗炎抗过敏•治疗：肾上腺皮质功能不足症替代治疗，风湿性关节炎、红斑浪疮、严重支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病及急性白血病*41醋酸曲安奈德•9-氟-11  ，21-二羟基- 16 - ，17  -[（1-甲基亚乙基）双（氧）]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯•长效糖皮质激素类药物；作用强，持久，抗炎抗过敏•治疗：过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、畸形扭伤及各种皮肤病42二、构效关系•1、4-烯-3-酮和17 -羟基酮侧链基本结构•2、11 -OH（或11-羰基）和17 -OH 是糖皮质激素特征基团，11 -OH表现钠潴留活性•3、1-位引入双键，糖皮质激素活性增强，盐皮质激素活性不变•4、6 -引入基团（F、CH3）糖皮质激素活性增强•5、引入9 -F，糖皮质激素和盐皮质激素活性都增强；引入16 -OH，糖皮质激素和盐皮质激素活性都降低，同时引入9 -F和 16 -OH，可消除钠潴留副作用•6、 16 -OH、16- CH3 、和17 -OH、17- CH3的存在能减弱钠潴留活性43。