循证医学指导下的老年期痴呆诊治流程.ppt

循证医学指导的老年期痴呆循证医学指导的老年期痴呆临床诊治流程临床诊治流程1. 痴呆的定义&常见病因2. 阿尔茨海默病的病理&临床特征3. 路易体痴呆\血管性痴呆\额颞叶痴呆的临床特点及其区别4. 痴呆的治疗与管理提纲痴呆(Dementia)ä 获得性\进行性认知功能障碍综合征 概念¬ 智能障碍包括: Ø 记忆\语言\视空间功能不同程度受损Ø 概括\计算\判断\综合&解决问题能力降低¬ 常伴人格异常\行为&情感异常¬ 病人日常生活\社交&工作能力明显减退 •一种综合征：由于脑功能障碍而产生的获由于脑功能障碍而产生的获得性智能障碍综合征得性智能障碍综合征•后天的智能持续障碍：–而非先天性精神发育迟滞;–强调持续状态：谵妄，抑郁，急性记忆损害(可逆性);–强调意识清楚；强调意识清楚；•属于属于“全脑功能失代偿全脑功能失代偿”状态状态痴呆定义的解读痴呆定义的解读¥ 痴呆发病率&患病率随年龄增长¥ 国外调查: 痴呆患病率(60岁以上人群) 1%~4% 平均每5年翻一番；85岁以上达40%以上流行病学ª 我国(60岁以上人群)痴呆患病率0.75%~4.69%v 老年化社会来临, 痴呆患病率将上升变性病ä 阿尔茨海默病(AD)ä 额颞叶痴呆(含Pick病)ä 路易体痴呆(LBD)概念­ 可治性病因 正常压力脑积水\颅内占位性病变\维生素B12缺乏\ 甲状腺功能低下非变性病: ô 血管性痴呆ô 感染性痴呆ô 代谢性脑病ô 中毒性脑病 痴呆的病因多样概念痴呆综合征三大原因¥阿尔茨海默病(AD)¥路易体痴呆(LBD)¥血管性痴呆 诊断思路•是否痴呆？•是否原发/继发？(性质)•鉴别诊断认知功能障碍和痴呆的诊断步骤认知功能障碍和痴呆的诊断步骤 阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD)W 病因不明的神经系统变性病W 痴呆最常见的病因W Alzheimer(1907)首先描述概念1 阿尔茨海默病 概念Y 患病率随年龄增高而增高 65岁以上约5%, 85岁以上20% Y 患病率性别差异不显著 男性与女性经年龄校正的患病率相等AD的人口学特征 AD通常为散发, 约5%AD患者有明确家族史流行病学资料比较AD病因迄今不明, 可能与遗传&环境因素有关: 病因&发病机制环境因素: 文化程度低\吸烟\脑外伤\重金属接触史等长期用雌激素\非甾体抗炎药可能有保护作用遗传因素: FAD为常染色体显性遗传 21, 14, 19, 1号染色体某些基因突变与AD有关 一级亲属患有人患Down综合征-淀粉样蛋白(A)沉积等ChAT\ACh减少等记忆\认知功能障碍\痴呆遗传因素环境因素海马新皮质病理改变生化改变症状病因&发病机制淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失AD的发病机制病理+AD大体病理特征: 颞\顶&前额叶萎缩正常脑AD脑n AD的组织病理学特征病理◙ 老年斑(SP)◙ 神经原纤维缠结(NFTs) ◙ 神经元丢失伴胶质细胞增生◙ 神经元颗粒空泡变性◙ 血管淀粉样变n结构与成分: ª含A等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成 50~200m球形结构ª老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应病理1. 老年斑(senile plaques, SP) n主要分布: 新皮质\海马\丘脑\杏仁核Alzheimer 病的老年斑(银染)2. 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs) 病理q NFTs可见于正常老年人颞叶\其他神经变性病 AD的NFTs遍及大脑, 海马\内嗅皮质大锥体细 胞常见³ 细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物神经原纤维缠结(银染)Ø 神经原纤维经扭曲\增厚 \凝集呈线团状或袢形结构n AD起病隐匿临床表现n 核心症状: 情景记忆障碍n 计算障碍n 时间&地点定向障碍: 迷路n 语言&命名障碍n 社会能力下降, 不能正常工作或家庭理财n近记忆障碍\远记忆障碍\语义记忆障碍n 晚期临床表现n 癫痫发作n 锥体外系症状: 肌强直&运动迟缓等n 尿便失禁n 锥体系症状: Babinski征(+)n 认知功能减退更明显n 精神症状突出&古怪行为n 社会功能异常明显辅助检查nELISA检测: 脑脊液tau蛋白升高和Aβ降低nCT & MRI: 脑皮质萎缩明显(海马及内侧颞叶)n基因检测: 为诊断提供参考¤APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FAD¤ApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据 Alzheimer病PET表现(左: 健康人, 右:Alzheimer病患者)辅助检查A示踪剂：PIB-PETAD Tg miceAD Tg miceSubjects with PIB-PET shown with Aβ depositionSubjects with PIB-PET shown with Aβ deposition诊断&鉴别诊断1. 诊断n 临床诊断主要根据: Ø 详细病史Ø 临床症状Ø 神经心理学量表检查Ø 神经影像学Ø 相关基因突变检测等n 诊断准确性: 85%~90%新的新的NINCDS-ADRDA诊断标准诊断标准 核心条件(A)：存在早期，显著的情景记忆损害存在早期，显著的情景记忆损害1. 持续进展的由患者或知情者反映的记忆损害，时间超过6个月；2. 存在客观检测到的情景记忆损害:包括延迟记忆受损而且经线索或多选提示改善不明显(训练后)；3. 情景记忆损害可在AD的早期或进展阶段单独或合并其它认知损害。

支持证据(B)：存在内侧颞叶萎缩MRI定性或定量分析显示海马、内嗅区，杏仁核结构的萎缩(根据年龄匹配的正常人群对照)支持证据(C)：异常的脑脊液标志物1 Aβ1-42含量降低和/或总tau和/或过磷酸化tau升高；2 其它可能被证实的标志物；支持证据(D)：PET等分子神经影像学提示特定脑区代谢异常1 双侧颞顶皮质糖代谢下降2 其它分子标志物PIB或 FDDNP等支持证据(E)：家族遗传性基因异常21号染色体(APP), 或14号(早老素1), 或1号(早老素2)等排除性证据病史1 突发局灶性神经功能缺损；2 早期出现步态异常，癫痫发作，行为异常等临床表现1 局灶定位体征包括偏瘫, 感觉障碍，视力(野)损害等；2 早期锥外系表现可以解释记忆障碍及相关症状的其它疾病1 非AD痴呆，抑郁，脑血管病，中毒及代谢性疾病等；2 癫痫，脑炎，脑血管病等导致的MRI上海马，内侧颞叶的异常改变确诊的AD临床支持+病理学符合NIH里根标准；临床支持+遗传学有染色体1, 14, 或21号突变神经心理量表•筛选量表：简易精神量表(MMSE),蒙特利尔量表(MoCA)•综合评估量表(韦氏成人智力量表、CDR、GDS、Alzheimer病评估量表等)、临床总体印象评估量表(CIBIC-plus)•特定的认知功能检查(记忆、执行功能等)ADAS-Cog、精神行为量表(神经精神问卷、Hamilton抑郁量表等)推荐快速筛查量表组合•简易精神状态检查量表(MMSE)•画钟试验•日常生活量表(ADL)简易精神量表(MMSE)•项目：–时间定向–地点定向–即刻记忆–注意力&计算–延迟记忆–阅读理解–语言–视空间简易精神状态量表简易精神状态量表(MMSE)间隔3-5分钟后再问l 判定痴呆1:-文盲£17分-小学£20分-中学£22分-大学£ 23分l 判定程度判定程度2 2: :- 轻度: 21-26分- 中度: 10-20分- 重度: <10分结果判定MMSE评定注意事项评定注意事项•要向被测试者直接询问要向被测试者直接询问;•注意不要让其它人干扰检查注意不要让其它人干扰检查;•老人容易灰心或放弃，应注意鼓励老人容易灰心或放弃，应注意鼓励;•一次检查需一次检查需5-10分钟。

分钟n 常用的诊断标准: ­ 国际疾病分类第十版(ICD-10)­ 美国精神病学会精神障碍诊断&统计手册 (DSM-Ⅳ-R)­ 美国神经病学\语言障碍&卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1. 诊断诊断&鉴别诊断高同型亮氨酸血症糖尿病ApoE-4 基因型高胆固醇血症他汀类非甾体类抗炎药抗氧化剂体力活动MCI/早期AD致病因素保护因素认知活动AD型痴呆脑功能储备高血压治疗1. 乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂n 副作用: ¤ 中枢症状: 头晕¤ 胃肠道症状: 恶心\呕吐&腹泻等 n AD脑胆碱能神经元通路变性& AChE耗损n AChE抑制剂可轻微改善认知功能治疗美国AAN指南一线药物W 多奈哌齐(donepezil, 安理申):W5~10mg, 1次/日，起始量2.5~5mgW推荐白天、饭后服用W可以据情况灵活调整加量时间W 卡巴拉汀(rivastigmine, 艾斯能): 1.5~6mg, 2次/日W 加兰他敏(Reminyl): 4~12mg, 2次/日1.乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂治疗唯一全程治疗AD药物2. 抗精神病药\抗抑郁药&抗焦虑药 n 适用: AD合并情绪&行为障碍n 注意: 老年人用药副作用，短期使用，告知风险n 抗精神病药: 如利培酮(维思通)2~4mg/dn 抗抑郁药: 如氟西汀10~20mg /d , 早餐 p.o 西酞普兰10~20mg/d, p.on 抗焦虑药: 如丁螺环酮5mg, tid 治疗n 改善脑循环&代谢药可能对早期AD有轻微疗效n 美金刚(Memantine)n10~20mg，2次/日，滴定式渐加量n 单胺氧化酶抑制剂司林吉兰(selegillin)n 银杏(Gingko biloba), 金纳多n尼莫地平：改善VaCIn 都可喜3. 神经保护性治疗治疗Ann Intern Med. 2008;148:379-397.n 尽量维持生活能力、积极参与社会活动n 加强家庭和社会对病人的照顾和帮助n 对肢体强直等进行康复治疗和训练4. 社会\康复&智能训练n 减少外出, 以防迷路和走失治疗2 血管性痴呆 n 血管性痴呆(vascular dementia, VaD)Ø 各种脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征Y 我国VaD所占比例较高, 患病率仅次于AD病因&发病机制n 血管病变: 脑动脉粥样硬化\糖尿病\高血压 \卒中史可提示1. 病因n 神经变性: 部分病人可能合并神经变性n 低文化程度n 高龄õ 梗死脑组织过大: 容积超过80~150mlõ 关键部位梗死: 额叶\颞叶&边缘õ 皮质下小动脉性多发腔隙梗死(SVD)病因&发病机制2. 发病机制n SVD是VaD中最常见类型, 占40%+病理 ¬ 脑动脉粥样硬化¬ 脑梗死W 弥漫性\局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死W 大面积梗死灶W 关键部位梗死: 丘脑\边缘脑&额叶等¬ 脑白质疏松¬ 脑萎缩&侧脑室扩大n 脑血管病变是VaD的基础n 出血性或缺血性, 缺血性多见n有卒中史临床表现n智能衰退达到痴呆程度(病史& MMSE测查)n与AD相比, VaD执行功能损害较重n时间&地点定向\事件或语义记忆损害较轻n可表现表情淡漠\少语\焦虑\抑郁&欣快等n合并皮质&皮质下损害表现n波动性病程或阶梯式恶化-并非常见！并非常见！n神经影像学支持VaD的证据: r多发性梗死r单一大面积脑血管病r关键部位脑血管病r皮质下脑室旁白质疏松(leukoaraiosis)临床表现u CT: 双侧多发性低密度病灶u MRI: 双侧多发性T1WI低信号, T2WI高信号病灶血管性痴呆的诊断程序&思路是否为痴呆智能进行全面衰退症状MMSE符合痴呆划界分是否为VDVaD的病史&证据Hachinski量表SVDBinswanger脑病CADASIL其他何种VaD体征CT/MRI症状基因研究诊断&鉴别诊断1. 诊断推荐量表•快速筛查：MoCA•分级：CDR•详细评估：VaDAS-CogY改善认知功能：类同AD；Y控制血压: Y抗血小板制剂: Y改善脑血液循环: Y神经细胞保护: Y脑代谢赋活剂:Y康复&社会功能训练: 参与社交, 回归社会 治疗血管性认知障碍（VaCI）血管性痴呆（Vascular Dementia，VaD）定义•VaCI---由多种血管因素导致的脑细胞损伤出现认知功能障碍甚至痴呆的一个综合征.•VaD---各种脑血管疾病引起脑损伤而导致的痴呆综合征称为血管性痴呆。

VaCI范畴范畴lVaCI涵盖了所有由脑血管病引起的认知损害类型及其临床表现lVaCI包括包括:-不同程度的痴呆-认知损害非痴呆(cognitive impairment not dementia, CIND)-血管性MCIlCIND≠MCI血管性认知障碍（VaCI）分类1.血管性认知损害—非痴呆综合征（Vascular cognitive Impairment- No Dementia）2.皮质性血管性痴呆（多发梗塞性痴呆）3.皮质下血管性痴呆（小血管性痴呆）4.低灌注性痴呆5.心源性痴呆6.出血性痴呆7.遗传性血管性痴呆8.混合性痴呆（Alzheimer病伴血管性痴呆）VaCI研究的意义研究的意义•认识血管因素在痴呆发生发展中的作用 •突破痴呆定义局限，发现更多可预防及可治疗的认知功能损害•早期干预危险因素，降低痴呆发病率•推动痴呆早期诊断和早期防治的进展n 路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB)n Okazaki(冈崎，1961)首先描述n 可能是一种异质性疾病, 包括弥漫性路易体病& Alzheimer病路易体型n 临床&病理表现介于PD与AD之间n 病理特征: 路易小体(Lewy body), 神经变性病n 临床特征: 波动性认知障碍+视幻觉+帕金森综合征 3 路易体痴呆 认知障碍锥体外系运动障碍病因&发病机制黑色素细胞、多巴胺神经元丢失乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低5-HT和NA水平显著下降可溶性a-突触核蛋白(a-synuclein)不可溶性a-synuclein集聚Lewy小体形成(脑干黑质Meynert基底核, 海马皮质)未知致病因素病理n 成分Ø 泛素(ubiquitin)\a-突触核蛋白Ø 补体蛋白\微丝\微管等Ø 但无tau蛋白和类淀粉蛋白n 分布Ø 脑干: 黑质\蓝斑\Meynert基底核&下丘脑核Ø 皮质: 大脑边缘系统\杏仁核&旁海马区等n Lewy小体Ø 胞浆内为直径3~25m嗜伊红圆形包涵体Ø 中心有致密颗粒核心临床表现n 波动性认知障碍n 形象的视幻觉 n 帕金森综合征路易体痴呆(DLB)的临床三大表现诊断&鉴别诊断1. 诊断nDLB临床诊断必备条件: 进行性认知功能减退, 影响社会&工作能力n具有以下3项中2项: 1. 波动性认知障碍, 注意力&警觉障碍波动最明显2. 反复发作的视幻觉3. 同时或之后发生帕金森综合征 ¥ 反复跌倒¥ 晕厥¥ 短暂意识丧失¥ 对安定剂敏感¥ 其他形式的幻觉 诊断&鉴别诊断+ 局灶性神经体征+ 局灶性影像学证据+ 存在其他可能导致类似 临床症状的躯体疾病 n 不支持DLB诊断条件n 支持DLB诊断条件提示性证据：REM异常，SPECT-多巴转运体Ø 目前无特效疗法, 主要为对症治疗治疗n 认知障碍治疗: 效果佳Ø 抗AChE药: 多奈哌齐&卡巴拉汀n 帕金森综合征治疗: Ø Dopa疗效不佳, 可加重谵妄幻觉, 宜用小剂量概念n 特征: 额颞叶萎缩n 较常见的神经变性痴呆(占1/4)n 发病高峰60岁, 女性较多4 额颞痴呆和Pick病 •FTD–行为脱抑制，人际关系处于不良状态(不接受让步)。

冲动、任性执行不良发展为痴呆•PNA：进行性非流利性失语•Semantic dementia (SD)：–语义：评估词、物、概念、面、动作的意义和功能困难(双向命名)–进行性语义性失语和相关的失用•三种综合症相互重叠，可与其他病伴存(PSP,CBD) 最后均发展导致痴呆Ø 额叶&颞叶萎缩(刀片样)Ø 顶枕叶\颞上回不变Ø 齿状回颗粒细胞减少(AD正常)ADPick病理细胞内Pick包涵体Pick病(叶性萎缩)临床表现r人格&情感改变明显, 早期出现r易激惹\暴怒\固执\淡漠&抑郁, 片段妄想 可出现Kluver-Bucy综合征对人物的认识丧失，包括不认识最亲近的人，无恐惧与愤怒反应，自残型性欲过盛，同性恋倾向，食欲过盛，思维变化过速（对每一对象或事件均作出动作反应），记忆力显著减退²认知功能障碍: 不典型²言语障碍明显, 空间定向保存, 记忆障碍较轻+NS体征: 早期出现原始反射, 晚期出现锥体束征\锥体外系征Ø隐袭起病, 缓慢进展临床表现n 原发性进行性失语 (primary progressive aphasia, PPA)n 慢性进行性失语不伴痴呆¥65岁以前发病, 病程长(可>10年)¥主要特征: 进行性失语, 无其他认知功能障碍 (可有视觉失认或空间损害)¥无神经系统体征¥MRI: 优势半球额\颞&顶叶萎缩明显¥病理: 额颞叶萎缩, 无Pick小体 辅助检查n遗传学: Progranulin(17q21), tau蛋白基因突变³CT/MRI: 局限性额或前颞叶萎缩³PET/SPECT: 不对称性额\颞叶代谢降低nEEG: ¬早期正常¬晚期a-波减少, 出现δ波\尖波 ¬睡眠时纺锤波少, κ综合波难出现诊断&鉴别诊断1. 诊断n 额颞痴呆(包括Pick病)Ø 起病较早(50~60岁), 可有家族史Ø 人格\行为障碍较认知障碍明显Ø CT及MRI: 叶性萎缩(额叶\前颞叶局限性萎缩)n 组织病理学证据: 确诊Ø 局限性额颞叶萎缩Ø 神经元&神经胶质发现tau蛋白包涵体Ø Pick病发现Pick小体&细胞Ø 缺乏AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑 治疗n 目前尚无特效疗法n AChE抑制剂通常无效n 护理&照料 n 对行为障碍(攻击行为\易激惹)可审慎使用 小量安定类\SSRI或心得安等ä 预后较差ä 病程5~12年ä 死于肺部&泌尿道感染/褥疮等并发症 预后知识点•痴呆是获得性，进行性认知功能障碍综合征•痴呆是60岁以上最常见神经退变疾病，且每5年翻一番•MCI，VaCI的意义•AD，VaD是最常见类型，推荐早期干预•路易体痴呆：波动性认知障碍, 反复发作的视幻觉，伴有帕金森综合征 •额颞叶痴呆：人格改变，言语障碍突出•快速筛查量表：MMSE，ADL，Clock。