血红素合成流程及调控方式.doc

成熟红细胞中，血红蛋白(hemoglolin,Hb)占红细胞内蛋白质总量的95%，它是血液运输 O2 的最重要物质，和 CO2 的送输亦有一定关系血红蛋白是由 4 个亚基组成的四聚体，每一亚基由一分子珠蛋白(globin)与一分子血红素(heme)缔合而成由于珠蛋白的生物合成与一般蛋白质相同，因此本节重点介绍血红素的生物合成血红素也是其它一些蛋白质，如肌红蛋白(myoglobin) ，过氧化氢酶(catalase)，过氧化物酶(peroxidase)等的辅基因而，一般细胞均可合成血红素，且合成通路相同在人红细胞中，血红素的合成从早动红细胞开始，直到网织红细胞阶段仍可合成而成熟红细胞不再有血红素的合成一) 血红素的合成通路( 过程)血红素合成的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶 A 及 Fe＋＋合成的起始和终末过程均粒体，而中间阶段在胞液中进行合成过程分为如下四个步骤：1.δ- 氨基-γ- 酮戊酸 (δ-aminplevulinic acid,ALA)的生成：粒体中，首先由甘氨酸和琥珀酰辅酶 A 在 ALA 合成酶(ALa synthetase)的催化下缩合生成 ALAALA 合成酶由两个亚基组成，每个亚基分子量为 60，000。

其辅酶为磷酸吡哆醛此酶为血红素合成的限速酶，受血红素的反馈抑制2.卟胆原的生成：线粒体生成的 ALA 进入胞液中，在 ALA 脱水酶(ALa dehydrase)的催化下，二分子 ALA 脱水缩合成一分子卟胆原(prophobilinogen,PBG)ALA 脱水酶由八个亚基组成，分子量为26 万为含巯基酶3.尿卟啉原和粪卟啉原的生成：在胞液中，四分子 PBG 脱氨缩合生成一分子尿卟啉原Ⅲ(uroporphyrinogen Ⅲ，UPG Ⅲ) 此反应过程需两种酶即尿卟啉原合酶(uroporphyrinogen synthetase)又称卟胆原脱氨酶(PBG deaminase)和尿卟啉原Ⅲ同合酶(uroporphyrinogen Ⅲ cosynthase)首先，PBG 在尿卟啉原合酶作用下，脱氨缩合生成线状四吡咯再由尿卟啉原Ⅲ同合酶催化，环化生成尿卟啉原Ⅲ无尿卟啉原Ⅲ同合酶时，线状四吡咯可自然环化成尿卟啉原Ⅰ(UPG-Ⅰ)，两种尿卟啉原的区别在于：UPGⅠ第 7 位结合的是乙酸基，第8 位为丙酸基；而 UPg Ⅲ则与之相反，第 7 位是丙酸基，第 8 位是乙酸基正常情况下 UPG－Ⅲ与 UPG－Ⅰ为 10000：1。

式中 A 代表乙酸基，P 代表丙酸基尿卟啉原Ⅲ进一步经尿卟啉原Ⅲ脱羧酶催化，使其四个乙酸基(A)脱羧变为甲基(M)，从而生成粪卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ，CPG Ⅲ)4.血红素的生成：胞液中生成的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体中，在粪卟啉原氧化脱羧酶作用下，使 2、4 位的丙酸基(P)脱羧脱氢生成乙烯基(V)，生成原卟啉原 IX再经原卟啉原 IX 氧化酶催化脱氢，使连接 4 个吡咯环的甲烯基氧化成甲炔基，生成原卟啉 IX最后在亚铁螯合酶(ferrochelatase)催化下和 Fe2＋结合生成血红素 (图 10-18)A.乙酸基　P.丙酸基　M.甲基　V.乙烯基图 10-18　血红素的生物合成及其调节血红素生成后从线粒体转入胞液，与珠蛋白结合而成为血红蛋白正常成人每天合成 6 克 Hb，相当于合成 210mg 血红素二) 血红素合成的调节血红素的合成受多种因素的调节，其中主要是调节 ALA 的生成1.ALA 合成酶　血红素合成酶系中，ALA 合成酶是限速酶，其量最少血红素对此酶有反馈抑制作用目前认为，血红素在体内可与阻遏蛋白结合，形成有活性的阻遏蛋白，从而抑制 ALA 合成酶的合成。

此外，血红素还具有直接的负反馈调节 ALA 合成酶活性的作用实验表明，血红素浓度为 5×10－6M 时便可抑制 ALA 合成酶的合成，浓度为 10-5～10-4M 时则可抑制酶的活性正常情况下血红素生成后很快与珠蛋白结合，但当血红素合成过多时，则过多的血红素被氧化为高铁血红素(hematin)，后者是 ALA 合成酶的强烈抑制剂，而且还能阻遏 ALA 合成酶的合成雄性激素——睾丸酮在肝脏 5β-还原酶作用下可生成 5β-氢睾丸酮，后者可诱导 ALA 合成酶的产生，从而促进血红素的生成某些化合物也可诱导 ALA 合成酶，如巴比妥、灰黄霉素等药物，能诱导ALA 合成酶的合成2.ALA 脱水酶与亚铁螯合酶：ALA 脱水酶和亚铁螯合酶对重金属敏感，如铅中毒可抑制这些酶而使血红素合成减少3.造血生长因子：目前已发现多种造血生长因子，如多系(multi)一集落刺激因子，中性粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、白细胞介素 3(IL－3)，及促红细胞生成素等其中促红细胞生成素(erythropoiefin,EPO)在红细胞生长，分化中发挥关键作用人 EPO基因位于 7 号染色体长臂 21 区，由 4 个内含子和 5 个外显子组成。

所编码的多肽由 193 个氨基酸残基组成在分泌过程中经水解去除信号肽，成为 166 个氨基酸的成熟肽分子量为 18398EPO 为一种糖蛋白，由多肽和糖基两部分组成，总分子量为 34000糖基在Epo 合成后分泌及生物活性方面均有重要作用成人血清 Epo 主要由肾脏合成，胎儿和新生儿主要由肝脏合成当循环血液中红细胞容积减低或机体缺氧时，肾分泌 Epo 增加Epo 可促进原始红细胞的增殖和分化、加速有核红细胞的成熟，并促进 ALA 合成酶生成，从而促进血红素的生成此外铁对血红素的合成有促进作用而血红素又对珠蛋白的合成有促进作用血红素合成代谢异常而引起卟啉化合物或其前身体的堆积，称为卟啉症(porphyria)先天性红细胞生成性卟啉症(congenital erythropoietic porphyria)是由于先天性缺乏尿卟啉原Ⅲ同合酶，而使线状四吡咯向尿卟啉原Ⅲ的转变受阻，致使尿卟啉原Ⅰ生成增多病人尿中有大量尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ出现。