0冻干工艺培训教材前言汇总.doc

第一章前言一、国内、外真空冷冻枯燥技术的开展1、国外真空冷冻枯燥技术的开展历程及现状冷冻枯燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过 液体状态而直接升华，这样枯燥后的物质，其物理、化学和形状根本不变，有效成 分损失小，复水性好，密封保存周期长冷冻枯燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然 条件来枯燥和保存食物，就是其中一例但是，将冷冻枯燥作为科学技术，还是近 百年来的事1890年阿特曼〔Altmann〕改变过去制作标本的方法，采用冷冻枯燥的方法成功冻 干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在 制作生物标本中的最早应用1909年谢盖尔〔Shackell 〕将冻干引入细菌学和血清学领域他采用盐冰预冻， 在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，具设备 虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形1912年卡瑞尔〔Carrel 〕首先提出用冻干技术为外科移植保存组织1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场第二次世界 大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方 面的应用和迅速开展。

战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品 中和其他疏松材料方面应用的前景二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验 工厂也进行了食品冻干的研究他们在综合了当时一些研究成果的根底上，于 1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到 1965年全球已有食品冻干厂50多家现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢送外，在 一般的民用食品中也确立了稳固的地位目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干 燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行美国和日本市 场上出售的脱水食品中冻干食品占了 40%；上随着冻干技术的应用和开展，冻干机理和技术的研究也随之开展起来， 1949年弗洛斯道夫出版了他的世界上第一本有关冻干的技术及理论的专著 1951年和 1958年先后在英国伦敦召开了第一届和第二届以冻干为主题的专题讨论会经过半个世纪的开展，冻干设备和技术已趋于完善现代先进的冻干设备不仅 能满足各种冻干工艺加工的要求，在操作控制上已成功地采用了电子计算机全 自动控制；在工艺上创造了为改善加热条件，缩短冻干周期的循环压力法，调 压升华法和监控枯燥结束的压力检查法；在医药冻干中，可在真空条件下对小 瓶自动加塞，对安甑的自动熔封等。

2、国内真空冷冻枯燥技术的开展历程及现状二十世纪三、四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真 空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用到五十年代初期，哈尔滨、郑州和南昌 等地的兽药厂开始生产冻干疫苗，并逐渐形成一定生产能力六十年代开始批量生 产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻枯燥技术1965年北京人民食品厂用英国的试验装置对果蔬、肉类等品种进行冻干试验1967年旅大冷冻食品厂试制成一台日产 500Kg的冻干装置并进行生产七十 年代中期上海梅林食品厂建立了年产 300吨的食品冻干车间八十年代后，冻干食 品在我国有了较大的开展，青岛市第二食品厂，引进了日本冻干设备生产冻干香 葱、姜片等用于出口我国在冻干设备制造方面的开展也十分迅速， 1951年由武汉生物制品研究所陈畴等设计并由上海合众机器厂〔上海第一冷冻机厂前身〕最先制造了一台 9m2冻干机1972年上海医用分析仪器厂、天津实验仪器厂、南京药械厂等仿制了一 批中、小型冻干机1975年华中科技大学林秀诚、赵鹤皋等和湖北兽医生物药品 厂共同研制一台大型冻干机，这是我国第一台自行设计制造的能在冻干箱内进行自 动加塞的冻干机。

1983年上海医械专机厂为广西南宁兽医生物药厂研制成功 10n2兽药冻干机1984年浙江缙云电子技术研究所研制了小型半导体冻干机，华中科技大学利用 R12/R13混合工质制冷系统，用单级压缩实现-65C的低温并应用于小型冻干机1998年，烟台冰轮集团引进俄罗斯技术成功地研制了 40m2的食品冻干机中国科学院兰州物理研究研发的 DG系列冻干机在食品冻干设备中开展迅 速，从1996年〜2001年间，共生产了 32套食品冷冻枯燥机在目前医药冻干机的众多生产厂家中，其中上海东富龙科技、北京天 利深冷设备股份、北京速原真空技术、上海浦东冷冻枯燥设备厂 等四家在国内的冻干机市场占有率较高二十世纪八十年代初期，中国科技大学和天津石油化工公司利用冻干技术开发 新型高比外表稀土钙钛矿型催化剂，是较早利用冻干机进行纳米材料制备的研究 二十世纪八十年代后期，国内开始对食品冻干工艺的研究华中科技大学首先进行 了大蒜冻干的实验研究；华南理工大学对新鲜蛇肉的冻干工艺进行研究，制订了冻 干曲线；华南理工大学对草菇冻干过程压力循环法进行研究，采用循环压力法可使 枯燥时间缩短和节能，华南理工大学还对菠菜的冻干工艺进行了研究。

上海理工大 学那么进行了苹果、草莓冻干过程的实验研究，比拟了不同的降温速率、真空度、加 热温度和冷阱温度对冷冻枯燥过程的影响止匕外，东北大学进行了冻干大鼠皮肤以 及冻干家兔眼角膜复水再植的试验研究，武汉大学中国典型培养物保藏中心为有效保存极端嗜盐古细菌，对其冻干条件进行优化，并研究了海藻糖对极端嗜盐菌的冻 干保护作用随着生活水平的不断提高，人们对消费品的品质将提出更高的要求，环 保意识、健康意识在进一步加强， 对于各类药品、保健品及冻干食品的需求将越来越大而为不断满足各类药品，生物保健品，冻干食品以及固体微 粉制备的需要，特别是生物工程的开展又将带来研制新药和生物类药物的新高 潮，这一切都将有力地推动真空冷冻枯燥技术的进一步开展，使其 应用规模不断扩大、应用领域不断扩展二、真空冷冻枯燥技术面临的问题真空冷冻枯燥技术开展到今天，已在许多领域得到成功应用但与其它枯燥方 法相比，设备投资依然较大、能源消耗及产品本钱依然较高，限制了该技术的进一 步开展因此，如何在确保产品质量的同时，实现节能降耗，降低生产本钱是真空 冷冻枯燥技术当前面临的最主要的问题真空冷冻枯燥设备已相对趋于完善，但由 于该技术的开展历程较为曲折，近年来应用推广又非常迅速，使得根底理论的研究 显得相对滞后、相对薄弱。

而我国在这方面的研究与国外的差距仍然很大，缺乏对 冻干过程理论及相关学科的系统研究止匕外，我国的冻干设备同进口设备相比，也 有一定差距另外，由于冻干机所使用场所的特殊性，设备要求十分苛刻，运行环境恶劣， 这都对冻干机的运行可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求新技术、新标 准、新法规的出台，都对冻干技术提出了更多的要求这为冻干领域的开展提出了 更多的研究课题1、相关法规的建立在医药品的生产中，冻干机主要在冻干注射制剂〔无菌药品〕，血液、生物制剂，无菌粉 体制剂，口服医药用粉体制剂，对体外、内诊断药等领域中得到广泛应用为了满足药品生产质量管理的要求，确保生化药品质量， GMP〔医药制造管理和品质管理规那么〕应运而生自1963年GMP&美国实施以来，已历经了四十多个 春秋，在世界各国得到推广现在 GMPE成为当今国际社会药品生产通行必须实施 的制度，是药品全面质量管理〔TQC的重要组成局部药品GMPX证已成为国际 间药品贸易通行的惯例最初，GMP!由美国坦普尔大学6名教授编写制定，经FDA官员屡次讨论修改 而成，于1963年时美国国会公布的GMP勺理论在之后的几年实践中经受了考 验，获得了开展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。

1969年WHOf界卫生组织GMP勺公布标志着GMP勺理论和实践从那时候起已经从 一国走向世界，到目前为止，世界上已有 100多个国家、地区实施了 GMP或准备 实施GMP美国现行实施的 GMPBP cGMP〔Current Good Manufacturing practices 是 FDA 在1993年印出的最新版本，表达了最新的技术水平在美国，在联邦食品医药品 化装品法〔FD&Cact之下作为规那么有cGMP作为导那么的有无菌制剂的导那么草案； 作为监查导贝^有 Guide to Inspection of Lyophilization of Parenterals 〔 冻干无菌制剂的监查导那么93 在日本，1973年日本制药工业协会提出了自己的 GMP 1974年日本政府公布 GMP进行指导推行，1980年日本决定正式实施 GMP 1988年日本政府制定了原料 药GMP 1990年正式实施；94年对药事法作了改正；GMPA遵守事项变更成为许可 必要条件；96年增加了过程验证局部1967年世界卫生组织〔the World Health Organization,WHO 在出版的?国际药典?〔1967年版的附录中对GMPS行了U^载。

1969年第22届世界卫生大会 WHO 建议各成员国的药品生产采用 GMP^度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质 量签证体制〞 〔Certificat — ion Scheme On the Quality Of PharmaceuticalProducts Moving in International Commerce ,简称签证体制1975 年 11 月 WHO 正式公布GMP,1977^第28届世界卫生大会时 WHO1次向成员国推荐 GMP并确定为WHO：法规.GMPg过修订后，收载于?世界卫生组织正式记录?第 226号附件12中WHO1出的GMPt®是药品生产全面质量管理的一个重要组成局部，是保证 药品质量，并把发生过失事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必 要条件和最可靠的方法1990年WHOEXt GM修订后，1992年再次修订，具包括 以下四方面内容：(1导言、总论和术语：介绍了 GMP勺产生、作用和GMW所使用的术语(2制药工业中的质量管理宗旨和根本要素这一局部包括 QA, GMP, QC,环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人 员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。

3生产和质量控制：这局部包括生产、质量控制两项内容4增补的指导原那么：包括灭菌药品及活性药物组分 (原料药的GMP在国际上94年 WHO-GMP96年EU-GM被改正，其后，EU-GM率先导出的事 项已成为今天的中心课题这是有关无菌操作法的概念，明确重要操作区域的规 定，将该区域中清净度规定的操作时(In Operation )的标准明确化而且在无菌 调整作业(Aseptic Preparation )工程中，对无菌操作作了严格的规定进而关 于冻干机的灭菌及其过程验证也非常严格地规定了其方法在我国，GM至称为“药品生产质量管理标准〞，在 20世纪70年代末随着对 外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视 1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了?药品生产管理标准 (试行本?，并开始在一些制药企业试行1985年经修改，由原国家医药管理局作为?药品生产管理标准?推行本颁 发；由中国医药工业公司等编制了?药品生产管理标准实施指南?( 1985年版)，于当年12月颁发1988年，根据?药品管理法?，国家卫生部公布了我国 第一部?药品生产质量管理标准?(1988年版)，作为正式法规执行，在此之后 又进行了修订，公布了 1992年修订版。

1992年，中国医药工业公司。