保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗PPT课件.ppt

保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗 细胞的发育和正常胰岛素分泌 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失的影响因素 临床干预对细胞的保护及再生作用细胞的发育和正常胰岛素分泌 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽 胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现 胰岛细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡细胞的发育和正常胰岛素分泌 细胞分泌胰岛素的过程:葡萄糖转运子(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内ADP转化为ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道膜电位发生变化,细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上,并释放胰岛素细胞的发育和正常胰岛素分泌 体内胰岛素呈双相分泌:第一时相分泌快速,血糖升高后13min即开始,大约10min内恢复正常主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数小时,持续的时间和血糖水平升高程度相一致 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 胰岛细胞功能受损表现主要： 胰岛素分泌量的缺陷：细胞数量减少功能障碍 胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原向胰岛素转化缺陷 胰岛素分泌时相缺陷： 胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第1时相消失，第2时相代偿性增高； 失代偿期时，1相和2相分泌均下降，此时胰岛细胞功能只及原来的50； 其后细胞功能逐渐衰竭至丧失。

2型DM患者对高碳水化合物餐的胰岛素及胰高糖素反应I胰岛素(U/ml)胰高糖素(g/ml)葡萄糖(mg/100ml)2型糖尿病(n=12)*非糖尿病对照(n=11)1500140903608024060时间（分钟）306090120110270300330100110120130进餐不受抑制的胰高糖素060120180240胰岛素反应被抑制/延迟诊断之后的年限2型DM患者细胞功能下降Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296. HOMA%betaHOMA%敏感性诊断之后的年限004060802024604060200246Beta细胞功能胰岛素敏感性细胞功能进行性丢失及原因 UKPDS结果显示,无论采取何种治疗手段,糖尿病患者胰岛细胞功能均进行性丧失 早期存在的IR和胰岛细胞功能异常受遗传因素影响 细胞功能进行性下降 葡萄糖毒性 脂毒性 炎症因子 胰淀素细胞功能进行性丢失的原因葡萄糖毒性的产产生机制： GLUT-2基因表达及活性下调调 GK基因表达及活性下调调 PKC活性降低 PDX-1基因表达减少 胰岛岛素原/胰岛岛素比例增高。

ROS增加 胰岛岛细细胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等过度表达细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用 线粒体相关途径：ATP含量及ATP/ADP比例减低，丙酮酸脱氢酶（PDH）活性降低和解偶联蛋白-2（UCP-2）过表达，GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损内质网应激：FFA启动内质网应激，生长抑制和DNA损害的基因153、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase) 占主导地位，诱导细胞凋亡PPAR途径：UCP-2蛋白过表达，ATP/ADP水平降低蛋白激酶途径：PKB的磷酸化活性降低，细胞凋亡增加PKC-信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用 转录因子途径：cAMP反应元件调控因子阻遏物（CREM-17X及ICER-1）mRNA水平明显升高，抑制第1时相的分泌神经酰胺途径：胞质内脂酰辅酶A增多，软脂酰辅酶A与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）的催化下合成神经酰胺，激活核因子NF-B而上调iNO，NO源性自由基生成增加，使DNA受损而引发凋亡氧化应激途径：FFA介导激活NF-B，增加ROS形成及减少谷胱甘肽有关激素敏感性脂肪酶（HSL）过表达：HSL通过PPAR及其他转录因子提供脂质体配基，进而改变UCP-2等基因表达介导细胞的脂毒性作用。

细胞功能进行性丢失的原因炎症因子作用2型糖尿病是一种炎症性疾病胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-和IL-6浓度升高,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用血清炎症标志物C反应蛋白(CRP)的升高可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关细胞功能进行性丢失的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积 胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变，也是造成2型糖尿病胰岛细胞数量减少的主要原因之一 胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽，即胰淀素（Amylin） 当胰淀素前体呈不当比例分泌时，该区域与细胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变，形成片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积细胞功能进行性丢失的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积激活凋亡信号蛋白 导致细胞膜受损 干扰钙离子调节 诱导氧化应激和内质网应激 影响凋亡相关基因的表达 内容 细胞的发育和正常胰岛素分泌 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失的影响因素 临床干预对细胞的保护及再生作用临床干预对beta细胞的保护及再生作用 短期胰岛素强化治疗 细胞K通道开放剂 抗凋亡药物AminoguanidineIncretin mimetics and enhancers Thiazolidinediones 其他药物ACEI/ARB那格列奈/瑞格列奈对T2DM的短期胰岛素强化治疗 2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平,缓解高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应,使细胞功能得到最大程度的恢复。

胰岛素是作用最强的降糖药物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影响对T2DM的短期胰岛素强化治疗 胰岛素治疗期间使胰岛细胞保持于休整状态,减轻残存细胞的压力并促进其修复 胰岛素能抑制脂肪分解,减轻脂毒性,抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡,直接提高胰岛素的敏感性 胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力,包括抑制细ICAM-1和MCP-1、减少氧自由基形成、抑制转录因子NF-B、降低炎症标记物CRP水平等新诊断T2DM患者细胞功能李延兵,翁建平等中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541A：FPG6.1mmol/l(n48) B：7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D：FPG11.1 mmol/l(n=97)ABCDABCD-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“lipotoxicity”) Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processingProgressive loss of -cell function is multifactorial短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果诱导血糖长期缓解l138例新诊断的2型糖尿病患者l12例原发失效，126例 完成试验l男性78例，女性48例，年龄 48.611.7 岁，BMI 25.13.7 Kg/m2 lFBG13.3 4.4mmol/L， PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%l胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/ll随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗lIVGTT测定胰岛细胞功能Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function（%）李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 Figure1. The comparison of -cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P0.05.Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 不同治疗方法对细胞体积的影响细胞体积(%)Diabetes 2003; 52: 102-110胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等 Lancet 2008三种干预方式治疗后Homa值显著改善HOMA-BHOMA-IR治疗前后比较各组 P 均小于 0.05翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008三种干预方式同样有效改善AIR翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008血糖达标率和达标时间差异达标定义: FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L达标率（%）达标时间（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008051015202530CSIIMDIOHA治疗前治疗后p0.05 %CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA024681012CSIIMDIOHA%p=0.038p=0.011 PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008胰岛素治疗组1年缓解率更高?26.7%44.9%51.1%缓解率复发风险44%31%翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 20081年时胰岛素组AIR保持更好翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 200825周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）改善血糖控制改善细胞分泌功能改善胰岛素抵抗改善血脂谱诱导长期血糖缓解 解除高糖毒性翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008胰岛素从多方面保护细胞功能-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)ElevatedLipids(“lipotoxicity”)AmyloidfibrillisationanddepositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreased-cellapoptosisReduced-cellmassImpa。