盐酸左氧氟沙星滴眼液质量标准研究.doc

长春工业大学人文信息学院毕业设计(论文)摘 要目的：建立盐酸左氧氟沙星滴眼液质量标准研究盐酸左氧氟沙星眼液是抗菌素，在眼部没有感染症状（如有多量分泌物、眼睛红痛）时，是不需要点的点多了对眼睛刺激大，严重时引起药物性的结膜炎、菌群失调就不好了，不适合长期用中国药典收录的只有盐酸左氧氟沙星的片剂，注射剂的质量测定方法，但对其滴眼液含量测定方法却没有标准，故本文探究盐酸左氧氟沙星滴眼液质量标准研究方法：用卡波姆等辅料，以盐酸左氧氟沙星为原料制备盐酸左氧氟沙星凝胶采用反相高效液相色谱法，以枸橼酸（用三乙胺调节 ｐＨ值为 4.0）乙腈（85∶15）为流动相，检测波长：293ｎｍ，检查其有关物质，并测定其中左氧氟沙星的含量结果 盐酸左氧氟沙星在2.18～174.4μｇ/ｍＬ浓度范围内线性关系良好，ｒ=0.9991；盐酸左氧氟沙星平均回收率（ｎ=9）分别为 99.5％（RSD＝0.85％），100.0％（RSD＝1.07％），99.7％（RSD＝0.99％）用卡波姆等药用辅料可制备出理想的盐酸左氧氟沙星凝胶，制定的质量标准可保证质量关键词 左氧氟沙星,盐酸 滴眼液 制备 反相高效液相色谱法ABSTRACTObjective: To suudy the quality standand of levofloxacin hydrochloride gel．.Methods: Levofloxacin hydrochloride was used to prepare Levofloxacin hydrochloride gel with carbomer as the adjuaant. An RP_HPLC metbod wan established with the mobile phase of eitric acid(pH adjusted to 4.0 with triethylamine (85:15), the plow rate 1.0mL/min and the detective wavelength 293nm to detect related sudstauces and the content of levofloxacin hydrochloride in the gel Results: A good linearity was obtained at a concentratron raouge of Levofloxacin hydrochloride within 21.8-174.4μg/ml .The average recoveries (n=9)were 99.5％(RSD=0.85％),100.0％(RSD=1.07％),99.7％(RSD=0.99％),respectively.Keywords Levofloxacin hydrochloride RP_HPLCII目 录第一章 文献综述 31.1细菌性角膜炎的发病原因 31.2.1临床表现 31.2.2.症状 31.2.3.体征 31.3药代动力 41.4盐酸左氧氟沙星的药理作用 41.5本课题研究的内容及意义 5第二章 材料与仪器 52.1 仪器与试剂 52.1.１仪器 5第三章 实验内容 63.1盐酸左氧氟沙星滴眼液的制备及工艺稳定性考察 63.2 工艺稳定性考察 63.2.1 离心实验 63.2.2耐冻性及耐热性实验 63.3 质量研究 73.3.1 性状 本品为淡黄绿色透明液体。

73.3.2 鉴别 73.4 检查 73.4.1 PH值 73.4.2 装量差异及卫生学检查 73.5 右旋异构体的检查 73.5.1 色谱条件与系统适用性实验 73.6 有关物质 83.6.1检测波长的选择 83.6.2色谱条件及系统适用性实验 83.6.3限的测定 83.6.4 酸、碱、氧化破坏实验 83.6.5 测定方法 93.7 含量测定最 93.7.1线性关系实验 93.7.2 回收率实验 103.7.3 重复性实验 113.7.4样品溶液的稳定性实验 12第四章讨论 13致 谢 14参 考 文 献 15II第一章 文献综述盐酸左氧氟沙星系第 ３代喹诺酮类合成抗菌药，是氧氟沙星中的左旋光学异构体，其活性是右氧氟沙星的 ８～１２８倍，是外消旋体的 ２倍，其不良反应发生率也比氧氟沙星低得多[1]盐酸左氧氟沙星局部用药可避免全身用药所致的肾功能障碍、肝酶升高、血细胞和血小板减少、胃肠功能障碍等不良反应近几年已不断开发研制出左氧氟沙星的多种局部用药新制剂，并进行临床应用[2.]笔者用盐酸左氧氟沙星制成外用凝胶剂，相同剂量下可成倍提高氧氟沙星凝胶的治疗作用，从而更能有效地治疗皮肤及其软组织细菌感染性疾病。

笔者采用反相高效液相色谱法测定左氧氟沙星含量，并同时对其有关物质进行了控制1.1细菌性角膜炎的发病原因多为外伤后感染或剔除角膜异物后感染所致由于抗生素和糖皮质激素的过度使用，一些条件致病菌如草绿色链球菌、克雷白杆菌、类白喉杆菌等引起的感染日渐增多1.2.1临床表现起病急，常在角膜外伤后24～48小时发病1.2.2.症状眼红、疼痛、畏光、流泪、视力降低、眼睑痉挛及分泌物增多等1.2.3.体征眼睑肿胀、球结膜水肿、睫状充血或混合充血病变早期角膜上出现一个界线清楚的上皮溃疡，溃疡下有边界模糊、致密的灰黄色浸润灶，周围组织水肿浸润灶迅速扩大，形成溃疡角膜溃疡向深层发展，即将发生穿孔时，在溃疡基底可出现一薄层透明组织，向前膨出，称为后弹力膜膨出当角膜穿孔时患者即感觉到剧烈的疼痛和“热泪”（房水）流出，穿孔后前房较重的角膜炎症或角膜溃疡，其毒素进入前房可刺激虹膜睫状体发炎虹膜睫状体充血、水肿，血管的渗透性改变，细胞渗入房水内，轻者房水混浊，或有角膜后沉着物；重者有大量脓性渗出物，沉积于前房底部，称前房积脓性角膜溃疡，如不及时治疗可产生虹膜后粘连1.3药代动力给予15名健康成人志愿者15天的QUIXINTM滴眼液，测定不同时间点左氧氟沙星血浆浓度。

用药后1小时左氧氟沙星平均血药浓度的范围为0.86ng/ml（第1天）－2.05ng/ml（第15天）开始2天每2小时滴眼一次，每天共8次，第4天测得左氧氟沙星平均最大血药浓度为2.5ng/ml平均最大血药浓度第1天为0.94ng/ml,第15天增加至2.15ng/ml，低于报道的左氧氟沙星标准口服剂量最大血药浓度1000倍以上30名健康成人志愿者滴入一滴QUIXINTM滴眼液，测定不同时间点泪液中左氧氟沙星的浓度，结果60分钟内平均泪液浓度为34.9μg/ml至221.1μg/ml，滴眼后4、6小时平均泪液浓度分别为17.0μg/ml和6.6μg/ml这些浓度的临床意义尚不清楚1.4盐酸左氧氟沙星的药理作用左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，它的主要作用机理是通过抑制细菌拓朴异构酶Ⅳ及DNA旋转酶（均为Ⅱ型拓朴异构酶）的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用左氧氟沙星具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷白菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰阴性细菌有较强的抗菌活性。

对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差遗传毒性：左氧氟沙星Ames试验、CHO／HGPRT突变试验、小鼠微核试验、大鼠程序外DNA合成试验（UDS）、小鼠体内姐妹染色体交换试验结果均为阴性体外CHL细胞株染色体畸变试验、CHL／IU细胞株姐妹染色体交换试验结果均为阳性生殖毒性：大鼠妊娠前、妊娠初期经口给药剂量达360mg/kg（相当于眼科临床上最大推荐剂量的2900倍）时，对雌、雄动物的生殖能力和胎儿均未见影响大鼠在器官形成期给药，剂量达90mg/kg时，对胎儿和新生儿均无明显影响家兔经口给药50mg/kg时，未出现胚胎、胎儿致死以及胎儿生长迟缓作用，也未出现致畸作用大鼠围产期、授乳期经口给药达360mg/kg时，对动物的分娩、授乳以及出生儿均未见明显影响致癌作用：大鼠掺食法给予左氧氟沙星高达100mg/kg/天，连续给药2年，未见致癌作用1.5本课题研究的内容及意义盐酸左氧氟沙星滴眼液的有效成分是盐酸左氧氟沙星，含增稠剂玻璃酸钠盐酸左氧氟沙星滴眼液具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对多数肠杆菌科细菌，如肺炎克雷白菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌属、志贺菌属、部分大肠杆菌等有效强的抗菌活性，对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、流感杆菌、绿脓杆菌、淋球菌、衣原体等也有良好的抗菌作用。

盐酸左氧氟沙星眼液是抗菌素，在眼部没有感染症状（如有多量分泌物、眼睛红痛）时，是不需要点的点多了对眼睛刺激大，严重时引起药物性的结膜炎、菌群失调就不好了，不适合长期用中国药典收录的只有盐酸左氧氟沙星的片剂，注射剂的质量测定方法，但对其滴眼液含量测定方法却没有标准，故本文探究盐酸左氧氟沙星滴眼液质量标准研究1414第二章 材料与仪器2.1 仪器与试剂2.１１ 仪器美国 Agilent1100高效液相色谱仪，77215定量阀，可变波长紫外检测器；UV265 FW 型分光光度计（日本岛津）；AUW 220D 型双量程分析天平2.1.2 试剂左氧氟沙星（购自中国药品生物制品检定所，供含量测定用，批号：22020601）盐酸左氧氟沙星原料（江苏昆山双鹤药业有限责任公司，批号：040204）盐酸左氧氟沙星凝胶（批号：040422，040423，040424，自制）2.1.3材料盐酸左氧氟沙星对照品（四川圣奥医药有限公司，批号030511），盐酸左氧氟沙星（四川圣奥医药有限公司，批号030623），767针用活性炭（上海活性炭厂）第三章 实验内容 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录ⅤD）测定。

3.1盐酸左氧氟沙星滴眼液的制备及工艺稳定性考察3.1.1制备方法取注射用水约600ml，加盐酸左氧氟沙星搅拌至溶解，滴加1mol/l氢氧化钠适量调节PH值至6.0左右，过滤，加入玻璃酸钠，搅匀，再加注射用水至1000ml，搅匀，分装，即得 3.2 工艺稳定性考察3.2.1 离心实验取本品10g，装入带刻度的离心管内，在转速 2500r/min的离心机上离心0.5h，无分层现象样品稳定3.2.2耐冻性及耐热性实验取本品密闭、避光包装后在冷藏（-10℃）和高温（60℃）条件下各放置 1个月，此凝胶剂的均匀度、稠度、澄明度、PH值均无变化，卫生学检查符合规定3.3 质量研究3.3.1 性状 本品为淡黄绿色透明液体3.3.2 鉴别 分别精密量取含量测定项下的供试品溶液及对照品溶液各 10μl，分别注入高效液相色谱仪，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致同法制备的空白凝胶溶液在 293nm波长处无吸收，对鉴别无干扰3.4 检查3.4.1 PH值 取本品5g（约相当于左氧氟沙星 25mg，加水 20ml振摇均匀，依法测定（《中华人民共和国药典》2000年版二部附录 ⅥH）PH值应为 6.0~7.5，3批样品 PH值分别为 6.68，6.96，6.75。

3.4.2 装量差异及卫生学检查 取本品适量，依法测定（《中华人民共和国药典》2。