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第五章 人类疾病的分子遗传学 --- 血红蛋白病本章内容提示• 分子病（molecular disease) • 血红蛋白病（hemoglobinpathy） • 血红蛋白类型（HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 • 遗传控制：类α链 （排列、定位）类β链 （排列、定位） • 异常血红蛋白病及分子基础 • 地中海贫血： α地贫（基因型，临床症状，分子基础）β地贫（基因型，临床症状，分子基础）分子病 Molecular disease Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病• 血红蛋白病Hemoglobinopathy：由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾 病。

• 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 • 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型• 原因：1）红细胞取材方便，来源丰富2）血红蛋白浓度高，不需纯化3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多人类疾病的分子遗传学—血红蛋白病第一节 血红蛋白概述 第二节 血红蛋白基因 第三节 Hb病的类型和分子基 础 第一节 血红蛋白概述----Hb的组成、结构及类型正常Hb的组成是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白（Heme) (globin)• 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血 红素组成的 • ４个Hb单体 → 一个球形四聚体一血红蛋白 β链•血红蛋白的一 、二级结构： 氨基酸排列顺 序及多肽链螺 旋 •类α链：（α 、 ζ ）141 个氨基酸 •类β链:（β 、δ、γ、ε ）146个氨基 酸 血红蛋白α链 ， α螺旋结构 二血红蛋白的结构三级结构四级结构二血红蛋白的结构血红蛋白的类型<成人Hb ：Hb A 22 97～98% < Hb A2 22 2～3 % <胎儿Hb： Hb F 22 α2Gγ2 α2Aγ2 <胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 ζ2Gγ2 ζ2Aγ2(妊娠12周内) Hb Gower Ⅱ 22 Hb Portland 22 三血血 红红 蛋蛋 白白 类类 型型第二节 血红蛋白基因排列紧密，有共同起源，含有假基因7个基因，定位于——16p135`-ζ -ψζ -ψα 1 - ψ α2 -α2 -α1-θ - 3`6个基因，定位——11p15 5`-ψβ2 -ε- Gγ- Aγ-ψβ1 -δ -β -3`-δ-β-3` 珠蛋白基因特点α珠蛋白Gene 簇 β珠蛋白Gene簇珠蛋白基因簇16p13.33-p13.1111ｐ15.5 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇: :二、Hb发育演变与遗传控制⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ（  2  2 ）同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （ 2 2 ）Hb Portland （ 2  2 ） ⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加，开始合成，HbF为主（  2  2 ）。

⑶ 妊娠末期和出生不久，  链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主（  2  2 ）HbHb发育演变发育演变2 1   2 1  G A 1   胚胎Hb 胎儿Hb 成人HbHb类型珠蛋白链 GowerⅠHb 22基因2222222222GowerⅡ PortlandFＡ２Ａ转录 翻译HbHb发育遗传控制发育遗传控制三、α、β珠蛋白基因结构及表达 α珠蛋白基因：IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间 β珠蛋白基因：IVS1含130bp，位于30和31密码之间，IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间 基因结构:非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2）1 31 32 99 100 1411 30 31 104 105 146α珠蛋白基因结构β珠蛋白基因结构珠蛋白基因表达 E1 E2 E3 5`—— ------3`TranscriptionProcessing5`-Cap---- --polyAAAAA mRNATranslation珠蛋白基因表达特点• 发育阶段特异性 5’——3’顺次表达、关闭 • 合成场所特异性卵黄囊、胎肝、骨髓 • 表达数量协调性类α、类β链维持1：1的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异 性、精确的协调性第三节 Hb病的类型和分子基础人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体 中才有大量表达。

由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常 Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病 统称血红蛋白病血红蛋白病分类• 异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变例如：镰状细胞贫血 • 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫异 常 血 红 蛋 白 病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常 ，如有临床表现者称为异常血红蛋白病主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病一、镰 状 细 胞 病 遗传方式：AR 形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成Hb S在缺 氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰 变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血 、血管梗阻性继发症状  HbSHbS 镰状细胞病HbAHbS 镰形细胞性状HbAHbA 正常人镰状 细 胞 病v临床症状：v血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节 痛）,脑血管意外v急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；v慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳 性②电泳：有一“Ｓ”区带S A • AD（不完全显性）现已发现90余种。

• 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发 生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与 血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红 蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成Heinz小体 ，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾 窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血 • 代表疾病：Hb Bristol形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大二、不稳定血红蛋白病三、血 红 蛋 白 病 M 病 （遗传性高铁血红蛋白病） 形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生 替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响 Hb正常带氧功能  临床表现：紫绀和继发性红细胞增多  遗传方式：AD四、氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因：由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生 置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运 输氧功能改变 临床表现：红细胞增多症和紫绀异常血红蛋白病的分子基础——珠蛋白基因突变 主要类型：（1）单个碱基置换（2）移码突变（3）密码子的缺失和插入（4）融合基因一）单个碱基的替代（占90%） 1、错义突变 是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体 密码子编码的氨基酸的改变。

例： HbS2 2、、无义突变原密码子原密码子→→终止密码终止密码→→肽链合成提前终止肽链合成提前终止例：例：Hb Mckees-Rock 145DNA144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAAPROTEIN144 145 146 147 Hb A Lys Tyr His （终止） Hb McKees-Rock Lys （终止）3、终止密码突变 终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长 例： Hb Constant Spring  142DNA139 140 141 142 143 Hb A AAA UAC CGU UAA GCU Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCUPROTEIN139 140 141 142 143 Hb A Lys Tyr Arg （ 终止） Hb Constant-Spring Lys Tyr Arg Gln Ala---172二） 移码突变在正常密码子中插入或缺失一个或几 个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种 类顺序改变. 例： loss 正常Hb 137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA苏---丝----赖----酪-----精--- 终— Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG苏---丝----冬胺---苏----缬--- 赖插入AG三）整码突变 密码子的三个碱基同时缺失或插入例：例： HbHb Gun Hill Gun Hill 89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUG 98----丝—谷—亮—组—半胱—门冬—赖—亮—组—缬---AGUGAGCUGCAC GUG89 90 96 97 98----丝—谷—亮—组—缬----(91-95缺失，后面氨基酸 顺序不变）四）融合基因 由两种不同的肽链联接而成的异常血红蛋白肽链. 产生原因：减数分裂时同源染色错误配对，使基因之 间发生不等交换。

下图中的Hb Lepore是由δ、β链连接而成，称δβ而反 Lepore是由β、δ链连接而成，称βδ链G A  含重复片段的 染色体Anti- Lepore缺失染色体 Hb Lepore二、地中海贫血——珠蛋白链合成数量不平衡最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高 而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南 亚也比较常见珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障 碍造成α链和β链合成数量不平衡，引起的溶血 性贫血称为地中海贫。