FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究的指南比较.docx

FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物（highlyvariabledrug.HVD）.按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究•是仿制药一致性评价的重要组成部分当某一个药物的药动学参数（Cmax和/或AUC）的个体内变异系数（withinsubjectcoefficientofvariation.CVWS）$30%.称之为HVDHVD涉及许多治疗领域•代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等据统计.FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征通常.变异的70%来自药物处置的贡献.30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献药物处置因素包括吸收（跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等）、药物代谢（诱导、抑制、肝血流等）、排泄（肾血流等）、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时.由于个体内差异较大.极可能导致发生统计学上的II类错误.即生产者风险（producerrisk）HVD即使采用参比制剂自身比较.也存在生物不等效风险.研究难度大.一直困扰着研究者。

HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点调整传统BE判定标准•既可以降低受试者数量.又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题为了解决HVD生物不等效的高风险性.药学研究者和统计学家提出多种解决办法.包括：增加样本量2X2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值（bioequivaleneelimit.BEL）、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等一些发达国家的药品监管机构（如FDA.EMA等）•在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨.以期寻求更有效的解决办法各国关于HVD研究方法的规定不尽相同、各有千秋•我国CFDA针对HVD的BE研究技术指导原则•在近几年也在注意国际上的进展•但并未细化相关规范鉴于此.本文主要以欧洲、美国、中国的药品监督管理机构有关HVD技术指导原则为依据•分别比较各国在HVD的试验设计、数据分析方法和BEL放宽标准等方面的规定.以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用FDA、EMA和併DA关于HVD的BE指导原则发展历程FDA于2001年颁布《生物等效性评价统计方法指导原则》•介绍了HVD试验设计和统计方法。

2003年.《口服药物制剂生物利用度和生物等效性研究的一般性指导原则》关于BE的总体考虑.简单提及HVD试验设计2010年.《特定药物的生物等效性指导原则》针对具体药物提出具体指导意见.并在一直更新Product-SpecificRecommendationsforGenericDrugDevelopment页面.特定药物品种数目已增录至1455种.包括HVD其中.《黄体酮胶囊生物等效性试验指导原则》是2010年颁布的第一个针对HVD的BE指南.明确了HVD的BE研究方法随后.2013年《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》及2014年《新药生物利用度和生物等效性研究的一般性指导原则》也重点提及HVD的BE研究方法EMA于2000年颁布《生物利用度和生物等效性研究指导原则备注》提及HVD.但未明确具体研究方法2010年.《生物等效性研究指导原则》对既往指导原则做了修订•并明确规定HVD定义、试验设计、数据分析和BEL放宽标准等2014年.《特定药品生物等效性指南原则》对特定药物（包括HVD）BE研究方法进行具体说明CFDA于2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》有关于HVD的简单规定。

2015年国家药典委员会修订的《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》及2016年3月CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指南原则》都明确了HVD的研究方法和评价思路2016年5月•中国食品药品检定研究院组织专家对FDA《特定药物的生物等效性指导原则》有关内容开展了翻译工作.提供185个品种BE试验草案该翻译主要涉及我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的首批品种.属于HVD的品种有盐酸普罗帕酮、苯磺酸氨氯地平、盐酸贝那普利、硝酸甘油舌下片和苯妥英钠FDA、EMA和CFDA关于HVD的BE指导原则比较本部分将基于各国药品监督管理机构FDA.EMA和CFDA的BE技术指导原则分别从HVD的定义、试验设计、数据分析、BEL放宽标准和样本量估算等5个方面进行比较.并剖析其异同点.研究要点见表1袁1FDA.EMA,CFDA关于高娈异性葫物（HVDj研究要点汇总HJAEMACUMKVUffiXCV*HA甸*CVai眾定革一嚴.门5工却誓或试笛沒计雷站畀丰■的2X：5E£;•比別刑mRFDA問n）A非■■筑廿.ERiMH(Src)rABEdPHEIB岔5+<2t3G%):RS.U!EmLMA暉励PKMJC和jJTfl]H几间均值比C.BO-i.fi!0.hu-1.250.4ft-1J3■GMR]里慚菁般范耳下限,’2"设计:Q-BJF1.23VB1设计EMV1.25±B"鼻询计c[临时Pasu/l.2^■飢漫计：<3“城珈甜D.杓儿拥■豐设计：«如化虬CY1hSi3QW>鹳L啊胡xtaD.£3X301fttCYUJ1-C3m时才rxpf±4iXcvU|亠知気时e口刈»;C\曲打SM9BEJ.为札W4A+4?19律.■的ttsis?4-0.760£1.1“*：!>上卜"-3内友吴诜戡；u血呛規耳姦准I'll，M邙乞孟労戏灼；Illi2，'30%的药物.FDA.EMA和CFDA都认为归属于HVD;药动学参数（Cmax和/或AUC）的CVWS<30%的药物•认为归属于常规药品。

・HVD定义不同点某药动学参数（Cmax和/或AUC）的CVWS=30%的药物.FDA认为归属于HVD；EMA认为归属于常规药品；CFDA各指导原则规定不一致•有指导原则认为属于HVD.也有指导原则认为属于常规药品2、HVD的BE试验设计・BE试验设计的相同点FDA.EMA和CFDA在接受增加样本量的2X2试验设计同时•推荐在空腹状态（fasting）和餐后状态（fed）分别开展三周期部分重复或四周期全部重复交叉试验设计.保证同一受试者服用参比制剂2次以上.以证明参比制剂药动学参数在受试者个体内具有高变异性该方法的优点是可以根据参比制剂个体内变异程度的大小适当放宽BEL标准•从而达到减少受试者例数的目的・BE试验设计的不同点FDA明确推荐了重复交叉试验的给药顺序部分重复交叉设计.即单制剂重复三周期•建议采用参比重复三周期三交叉试验•将受试者随机分为3组.3组受试者3个周期的给药顺序是TRR.RTR和RRT;全部重复交叉设计•即两制剂重复四周期•建议采用两序列四周期交叉试验•将受试者随机分为2组.2组受试者4个周期的给药顺序是TRTR和RTRTEMA和CFDA未做具体规定3、HVD的BE数据分析・BE数据分析的相同点FDA.EMA和CFDA在BE指导原则中都提到如果申办方怀疑一个药物属于HVD.数据分析时可以采用非比例化平均生物等效性(averagebioequivalence.ABE)的双单侧检验法(twoone-sidedtest.TOST).或通过参比制剂比例化平均生物等效性法(reference-scaledaveragebioequivalence.RSABE)对个体内变异o进行校正•表达式是(|1T-|1R)2/(oWR)2W(ln1.25/oW0)2.其中|1T代表logT总体均值.uR代表logR总体均值.oWR代表参比制剂个体内变异.oW0代表个体内变异特定值(一般规定oW0=0.25)。

采用TOST法和RSABE法的选择依据.见决策树图1在重复试验方案中已经规定RS-ABE法的前提下•如果oWRMO.294.允许采用RSA-BE法；如果oWR<0.294•采用TOST法在重复试验方案中没有预先规定RSABE法时•不管oWR是否大于0.294.建议采用TOST法进行数据分析.不允许采用RSAB法图1FDA,EMA和CFDA选用参比制剂比例化平均生物等效性(RSABE)或非比例化平均生物等效性(UnacaleilABE)数据分析方法的决策稠fO用凶耳Eft|**备^0.3WPK*»■ft丸畫丸试掘力峯1心池盘世用RWAR印］AUCi^C^^Ui*r^02W・BE数据分析的不同点为a. FDA对群体生物等效性(populationbioequivalence.PBE)和个体生物等效性(individualbioequivalence.IBE)进行了详细阐述.并提出参比制剂比例化群体生物等效性(reference-scaledpopulationbioequivalence.RSPBE)和参比制剂比例化个体生物等效性(reference-scaledindividualbioequivalence.RSIBE)的方法对oWR进行比例化校正；而EMA和CFDA认为目前大多数药物运用ABE评价方法可以满足要求•对PBE和IBE方法经验有限•故暂不对此提出要求.而且没有RSPBE和RSIBE的相关规定。

b. FDA规定RSABE个体内变异特定值oW0=0.25.即oWR校正因子In(1.25)/oW0=0.89;EMA规定RSABE的oWR校正因子k=0.76;CFDA没有oWR校正因子的规定4、HVD的BEL放宽标准・BEL放宽标准的相同点a. 药动学参数CVWR<30%时.不管采用重复试验设计还是非重复试验设计.AUC和Cmax的BEL下限/上限分别是0.80和1.25•见图2b. CVWRM30%时.如果采用增加样本量的2X2设计.AUC和Cmax的BEL下限/上限分别是0.80和1.25c. 除BEL上下限满足要求外.还需要满足T和R的几何均值比率(geometrictest/refereneemeanratio.GMR)在0.8~1.25釆用RSABE法放宽BEL标准的不同点a. 接受BEL放宽的PK参数不同FDA认为AUC和Cmax的BEL在一定范围内可以按规定进行不同程度放宽；EMA和CFDA认为Cmax差异较大对于临床的影响不大时.才能接受对Cmax的BEL放宽b. BEL校正因子表达式不同FDA建议BEL表达式exp(±ln1.25XoWR/oW0).规定oW0=0.25;EMA建议BEL表达式exp(±k・oWR).规定k=0.76。

c. CVWR=30%时.FDA规定的BEL下限/上限分别是exp(-1n1.25XoWR/0.25)和exp(1n1.25XoWR/0.25)•即0.77和1.30;EMA.CFDA规定的BEL下限/上限分别是0.80和1.25.见图2PM縄(30.0.80)(MAE■'(6aPcra)(B0.061)(灰色粗线FDA推荐的等效限曲线;黑色班线条：EMA推荐的等效限曲线)图2FDA和E。